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揭示多灶肝癌免疫異質(zhì)性對免疫治療療效的影響
團隊對12例多灶肝癌患者的45個腫瘤樣本及對應(yīng)癌旁正常組織進行了全基因組測序、全外顯子測序及RNA測序。研究發(fā)現(xiàn)同一患者的大癌灶和小癌灶的基因組特征存在極大的相似性，包括相同的HBV-DNA整合位點，相似的染色體結(jié)構(gòu)變異、突變特征及拷貝數(shù)變化情況，提示12例多灶肝癌患者的大癌灶和小癌灶屬于肝內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤。該團隊進一步分析45個癌灶的免疫微環(huán)境，發(fā)現(xiàn)同一患者中，與大癌灶相比，小癌灶具有更多的免疫細胞浸潤，免疫活性刺激因子以及預(yù)測PD-1抗體治療療效的干擾素相關(guān)特征在小癌灶中表達上調(diào)。免疫相關(guān)通路在小癌灶中富集，而增殖及血管生成相關(guān)通路在大癌灶中更富集。此外，大部分小癌灶呈現(xiàn)sia分型中的“免疫反應(yīng)亞型”。這些結(jié)果表明，同一肝癌患者的小癌灶比大癌灶具有更活躍的免疫狀態(tài)。 為進一步探討不同大小的癌灶對PD-1抗體治療是否具有不同的治療響應(yīng)，該團隊對8例接受PD-1抗體治療的多灶肝癌患者全部癌灶的免疫治療應(yīng)答情況進行評估。結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中5例多灶肝癌患者的大癌灶和小癌灶對PD-1抗體治療存在混合反應(yīng)，均體現(xiàn)為小癌灶具有更好的免疫治療療效——PD-1抗體治療后，小癌灶平均縮小46.3%，而同一病例的大癌灶平均增加14.9%。
中山大學(xué)
2021-04-13
關(guān)于多灶肝癌的研究
課題組對六例多灶肝癌患者共34個病灶進行了高深度全外顯子測序，發(fā)現(xiàn)多灶肝癌大部分來源于肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，共享部分突變；進一步的進化樹分析顯示每個病灶又呈現(xiàn)出相對獨立的克隆進化模式，且僅有20%靶向藥物的作用靶點位于進化樹的樹干，即為所有病灶所共有，其中，僅有一位患者的索拉非尼敏感靶點位于進化樹的樹干，提示該患者所有病灶理論上可對索拉非尼治療產(chǎn)生應(yīng)答，從而揭示了多灶肝癌因克隆進化引起的藥物靶點分布不均的特點，為預(yù)防多灶肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的精準(zhǔn)靶向治療提供了理論依據(jù)。 同時，該研究通過轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)首次分析了多灶肝癌免疫微環(huán)境的差異，發(fā)現(xiàn)即使是同一患者，不同病灶浸潤的免疫細胞成分及數(shù)量均存在明顯差異。基于特征性免疫相關(guān)基因的表達水平進行無監(jiān)督聚類分析，可將病灶分為高免疫和低免疫兩種亞型，并觀察到高免疫性腫瘤同時伴有PD1等抑制性免疫分子的高表達，提示此類患者更可能從PD1單抗治療中獲益，為肝癌免疫治療獲益人群的篩選提供了依據(jù)。
中山大學(xué)
2021-04-13
肝癌免疫微環(huán)境研究
高志良教授團隊與雙聘教授鄺棟明教授團隊合作，在“十三五”國家科技重大專項和國家自然科學(xué)基金重點項目等基金的支持下，發(fā)現(xiàn)了PD-L1+肝癌免疫微環(huán)境存在高度的異質(zhì)性。研究證實巨噬細胞和T細胞釋放的炎性介質(zhì)均參與了PD-L1+肝癌形成，但巨噬細胞同時賦予了PD-L1+肝癌可抵抗傳統(tǒng)化療、T細胞殺傷和免疫檢查點治療的特征。聯(lián)合免疫檢查點治療和巨噬細胞功能調(diào)控有望成為新型的肝癌治療策略。同時，上述主體研究結(jié)論同時在多種人類腫瘤中得到驗證。
中山大學(xué)
2021-04-13
太陽灶
寧波華茂文教股份有限公司
2021-08-23
肝癌“身份指紋”，肝癌早診早治
通過檢測少量血液中ctDNA特定位點甲基化水平，對肝癌進行早期診斷及療效和預(yù)后預(yù)測的新方法。ctDNA相當(dāng)于腫瘤細胞釋放到血液中的身份指紋，由于其攜帶有與原發(fā)腫瘤相一致的甲基化改變，理論上可以利用ctDNA的甲基化譜對腫瘤進行診斷，這一被稱為“液體活檢”（Liquid Biopsy）的新技術(shù)已經(jīng)成為當(dāng)前腫瘤研究領(lǐng)域的熱點之一。但是，ctDNA在血液中的含量極微，每毫升血中僅有約20ng，相當(dāng)于一滴水的一億分之一，并且混雜在更大量的正常游離DNA背景中，在這么微量的ctDNA中檢測單個堿基的甲基化水平，好比在機場和火車站的數(shù)百萬人流中找到個別犯罪分子，其難度可想而知。?先后攻克了穩(wěn)定提取微量ctDNA、提高重亞硫酸鹽轉(zhuǎn)化效率、靶向甲基化PCR擴增及測序、海量數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學(xué)分析處理等一個個技術(shù)壁壘，終于從40多萬個候選位點中分別尋找到10個早期診斷和療效相關(guān)以及8個預(yù)后相關(guān)的位點，就像是破獲了肝癌的“身份指紋”，讓早期的肝癌病灶也無所遁形，實現(xiàn)肝癌早診早治技術(shù)的關(guān)鍵突破。
中山大學(xué)
2021-04-13
太陽能灶
灶面尺寸φ400mm×350mm，金屬制品，表面鍍亮膜，焦點位置可調(diào)。
寧波華茂文教股份有限公司
2021-08-23
新型免疫受體信號通路負性調(diào)控因子
發(fā)現(xiàn)p38IP蛋白抑制多種免疫受體信號通路，其中包括TCR受體信號通路和LPS信號通路，且在自身免疫疾病類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者外周血單個核細胞中p38IP蛋白水平顯著下調(diào)。研究進一步揭示，p38IP采用雙重調(diào)控方式抑制免疫受體信號通路中的關(guān)鍵蛋白激酶TAK1活性：（1）通過競爭性結(jié)合TAK1從而解離TAK1-TAB2激酶復(fù)合物。TAK1的活化主要依賴于其結(jié)合蛋白TAB2介導(dǎo)的非錨定多聚泛素鏈與TAK1的結(jié)合。由于p38IP的競爭性結(jié)合，阻斷了TAK1與TAB2及其結(jié)合的多聚泛素鏈的接觸，從而抑制TAK1活化。TAK1-p38IP復(fù)合物與TAK1-TAB2復(fù)合物在靜息細胞中達到一定的平衡。有趣的是，免疫信號刺激會誘導(dǎo)p38IP與TAK1發(fā)生瞬時解離，利于促進TAK1活化，之后再結(jié)合，從而抑制TAK1過度活化。究其動態(tài)結(jié)合原因，發(fā)現(xiàn)非錨定多聚泛素鏈可以像接力棒般從TAB2向TAK1傳遞；還發(fā)現(xiàn)TAB2和TAK1結(jié)合泛素鏈之后分別對TAK1和p38IP有更強的結(jié)合親和力。在這兩種因素的交織作用下，刺激誘導(dǎo)p38IP與TAK1發(fā)生動態(tài)結(jié)合，精確調(diào)控TAK1活化。（2）免疫信號刺激后，p38IP還作為接頭蛋白特異性地將去泛素化酶USP4招募到活化的TAK1，去除TAK1上共價和非共價結(jié)合的泛素鏈。因此，p38IP可通過感應(yīng)TAK1活性，精準(zhǔn)調(diào)控TAK1活化，從而防止免疫信號的過活化。本研究不僅發(fā)現(xiàn)了新的免疫受體信號通路負性調(diào)控因子，也為認識p38IP生物學(xué)功能提供了新視角。
中山大學(xué)
2021-04-13
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一種肝癌靶向和選擇性的抗癌小分子多肽
抗癌藥物的靶向選擇性、低耐藥性是目前抗癌藥物深度研發(fā)的難點和瓶頸。本成果發(fā)明了一種靶向腫瘤標(biāo)志蛋白的小分子多肽，其不僅呈現(xiàn)對已篩選的肝癌、乳腺癌、前列腺癌等細胞強的抑制和殺傷作用，尤其是對肝癌呈現(xiàn)強的細胞選擇性，具有開發(fā)為國家注冊一類原創(chuàng)新藥的前景。相關(guān)工作與成果已申報國家發(fā)明專利，屬于自主知識產(chǎn)權(quán)和原創(chuàng)研發(fā)。
西南交通大學(xué)
2015-12-26
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肝癌熒光成像研究
本項目擬研發(fā)腫瘤特異熒光增強核酸遞送體系，該體系的制備及產(chǎn)業(yè)化將有助于開發(fā)原發(fā)性肝癌早期診斷的新材料和新方法，提供腫瘤的熒光成像及術(shù)中導(dǎo)航的新產(chǎn)品和新思路。
南京大學(xué)
2021-04-14
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肝癌靶向納米藥物
本項目提供了一種靶向肝癌細胞的納米藥物（LTAG-NPs）。該藥 物以天然多糖搭載臨床廣泛使用的鉑類抗癌藥物，具有合成簡便，成 分友好的特點，通過與肝（癌）細胞發(fā)生特異性結(jié)合，實現(xiàn)肝癌靶向 效果。藥物在肝部高效富集并在腫瘤細胞中釋藥。因此，LTAG-NPs 在有效抑制腫瘤生長的同時，明顯降低傳統(tǒng)化療藥物強烈的毒副作用， 提高患者順從度和安全性。具有較高臨床應(yīng)用價值和轉(zhuǎn)化前景。 體外釋藥實驗表明，在腫瘤細胞環(huán)境下，LTAG-NPs 4 小時釋放 藥物超過 20%，6 天藥物全部釋放，既在 6 天內(nèi)緩慢持續(xù)釋藥；藥物 代謝實驗證明，LTAG-NPs 在注射小鼠體內(nèi) 24 h 后仍保持較高藥物 濃度，具有血液長循環(huán)效果；生物分布實驗證明，納米藥物在肝部的 富集是傳統(tǒng)化療藥物的 5-6 倍，明顯降低了在腎臟的積累；對于同時 種有肝異位瘤和肺異位瘤的小鼠，LTAG-NPs 在肝異位瘤的富集量為 肺異位瘤的 2.5 倍，說明具有優(yōu)異的肝腫瘤靶向能力。體內(nèi)抑瘤實驗 證明，納米藥物具有與傳統(tǒng)化療藥物相當(dāng)?shù)囊至鲂Ч靖弊饔妹黠@ 降低，尤其是明顯降低了腎毒性。大劑量注射傳統(tǒng)化療藥物的小鼠在 5 天內(nèi)全部死亡，而納米藥物組則保持存活率 100%，且小鼠體重穩(wěn) 步上升，體征良好。 以上動物實驗全部由醫(yī)院完成并進行相關(guān)評價
南開大學(xué)
2021-04-13