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1）藥學：CP0116 是以異土木香內脂為原料，經五步反應合成。 原料藥純度可達 99%以上且結構穩定，廣泛適用于各種制劑類型； 2）藥代動力學：CP0116 為緩釋性前藥，可在血漿 pH 值范圍內 緩釋活性成分，血漿半衰期約為 5.5 小時。口服吸收迅速，主要經肝， 腎代謝； 3）毒性：急毒試驗顯示，一次性對小鼠灌胃給藥 CP0116（2g/kg）， 48 小時內無異常。長毒試驗顯示，連續 90 天對大鼠灌胃給藥 CP0116 （300 mg/Kg）未觀察到毒副作用； 4）藥效學：吡非尼酮（100mg/kg）給藥組小鼠肺膠原含量較模 型組降低 18%，纖維化面積減少 25%；同劑量 CP0116 給藥組小鼠 肺膠原含量較模型組降低 26%，纖維化面積減少 48%，藥效結果優于吡非尼酮組。 技術創新點： 1）本項目組建立了高通量的 TGF-β1／Smad 信號通路藥物篩 選體系，通過篩選得到了候選藥物分子－異土木香內脂衍生物 CP0116。這是首次發現該類化合物具有抗肺纖維化的作用； 2）項目組利用分子探針技術確定 CP0116 在肺纖維化過程中的 可能靶點為 PKM2； 3）候選藥物分子的原料是異土木香內脂，本項目組通過優化提 取工藝，使其提取率提高到 8-10%。隨后，通過半合成的手段修飾異 土木香內脂，改善該類分子水溶性差，半衰期短的成藥性缺點，得到 結構新穎，水溶性的前藥 CP0116，藥代動力學預實驗結果顯示前藥 可以在血漿條件下緩釋活性成分。 市場應用前景： 目前，國際上治療 IPF 僅有兩個藥物獲批上市，分別是羅氏的吡 非尼酮和勃林格殷格翰的尼達尼布，但是僅有的兩個上市藥物在逆轉 病情和延長患者生存期方面沒有明顯效果，而且價格昂貴，治療費用 較高。因此尋找新的治療靶點，開發針對 IPF 治療療效顯著、毒副作 用小的新藥具有重要的社會意義和科學意義。 合作方式： 合作開發或者轉讓。 本項目已獲得國家重大新藥創制專項 300 萬元的經費支持。 已獲得的知識產權： 異土木香內酯衍生物及其鹽在制備治療肺纖維化藥物中的應用 （專利號：201610879558.0） 土木香內酯衍生物及其鹽在制備治療肺纖維化藥物中的應用（專利號：201610880824.1 ）

研究團隊首次發現了自噬與泛素-蛋白酶體通路在肺缺血再灌注損傷中存在交互作用，為肺移植缺血再灌注肺損傷提供新的治療策略；首次發現天然免疫在肺缺血再灌注損傷中的重要調控作用，為肺移植缺血再灌注肺損傷防治提供新的潛在治療靶點。深入探索肺缺血再灌注損傷發生的分子機制，改良肺移植關鍵技術，圍繞肺缺血再灌注損傷的防治、藥物篩選，臨床改良體外肺灌注技術及雙體外膜肺氧合模式，在全國醫院推廣使用，顯著提高肺移植手術的安全性和成功率。

一、項目分類 重大科學前沿創新 二、成果簡介 間質性肺疾病（ILD）是常見的呼吸系統疾病，特發性肺纖維化（IPF）是ILD中最常見也最為嚴重的疾病類型。IPF是一種進行性發展、致死性、病因及發病機制未明的間質性肺疾病。該疾病多發于老年人，患者從診斷建立到死亡的中位生存時間僅為2～3年，5年病死率為70%～80%。隨著老齡化社會的進展與環境的持續惡化，IPF患病人群呈不斷上升趨勢。保守估計目前全球患病人數約5000萬，我國患病人數約60萬，年死亡病例達40000例。截止到2017年，國內外批準上市用于治療IPF的藥物僅有吡非尼酮和尼達尼布。這兩種藥物可以延緩肺功能下降速度，但是無法逆轉病情進展、有效提高患者生存期，而且對一部分患者具有相當大的副作用，晚期常需要肺移植，醫療花費巨大。因此目前迫切需要開發更加安全可靠、療效確切、價格合理的治療特發性肺纖維化的新藥。 項目研究基礎 研發平臺：依托南開大學藥物化學生物學國家重點實驗室-天津市首個肺纖維化藥物研發平臺，該平臺擁有全套的藥物研發所需的各種大型儀器和檢測設備，標準的細胞間和動物房，硬件設施完善。 批件申報經驗：項目組在國家重大專項十二五平臺和肺纖維化藥物研發平臺支持下申報獲批南開大學首個肺纖維化臨床批件：多西環素治療繼發性肺纖維的臨床批件（化藥原1.6類），批件號為2017L01323。 IPF藥物研發梯隊級候選化合物：項目組已建立完善的肺纖維化藥物細胞篩選體系和動物藥效評估體系，擁有具有自主知識產權的多個天然產物衍生物化合物庫，目前已篩選多達500個化合物，有一系列化合物顯示出良好藥效，且已申報相關專利。 項目優勢 項目組發現TGF-β1信號通路在肺纖維化發病過程中起著重要的中心調控作用，因此有針對性地以TGF-β1／Smad信號通路為靶點建立了細胞水平的高通量藥物篩選體系，及體外細胞模型和體內動物模型的IPF藥物評價體系，并通過半合成的手段獲得了具有自主知識產權的天然倍半萜衍生物庫，隨后利用動物藥效學模型進行驗證，一共得到15個活性化合物（Hits）。對TGF-β1的活性化合物CP0105結構進行優化，得到先導化合物CP0116。已申請相關專利2項。 藥物動力學預實驗研究：候選藥物分子CP0116經口服吸收迅速，生物利用度為76.9%，與血漿蛋白結合率低（小于1%），血漿半衰期約為2小時，藥物分子12小時清除干凈。主要經肝，腎代謝。 毒理學預實驗研究：急毒預試驗結果顯示，一次性對小鼠（n=10）灌胃給藥CP0116（2000mg/kg），48小時內無一死亡，與對照組相比，無異常。長毒預試驗結果顯示，對小鼠（n=10）連續灌胃給藥CP0116（100mg/Kg）55天，給藥組老鼠無一死亡，與對照組相比，未觀察到任何毒性作用。 藥效學研究：吡非尼酮（100mg/kg）給藥組小鼠肺膠原含量較模型組降低18%，纖維化面積減少25%；同劑量CP0116給藥組小鼠肺膠原含量較模型組降低26%，纖維化面積減少48%，藥效結果優于吡非尼酮組。 藥學研究：CP0116結構穩定、收率穩定、純度可達98%以上，小試工藝已經開發完成。

本課題是運用控制技術、計算機網絡技術，建立了一個良好的研究開發與實驗平臺，使高校的科學研究能上一個新臺階。為提高研究生（包括碩士、博士生）的創新能力，提供了實驗環境。

基于對現有研學產品的分析，我們開創了“線上+線下”相融合的研學的形式，提升了研學的參與感與實踐性。 一、項目進展 創意計劃階段 二、負責人及成員 姓名 學院/所學專業 入學/畢業時間 馮雨欣 悉尼工商學院/國際經濟與貿易專業 2019/2023 王語嫣 悉尼工商學院/國際經濟與貿易專業 2019/2023 高涵 新聞傳播學院/廣播電視學 2019/2023 俞越 悉尼工商學院/國際經濟與貿易專業 2019/2023 董盈暄 新聞傳播學院/廣播電視學 2019/2023 曹瀠慧 悉尼工商學院/國際經濟與貿易專業 2019/2023 姚淑琪 悉尼工商學院/國際經濟與貿易專業 2019/2023 三、指導教師 姓名 學院/所學專業 職務/職稱 研究方向 帥萍 悉尼工商學院/工商管理專業 教師/副教授 戰略管理與服務創新 章莉莉 美術學院/設計系 教師/教授 非遺傳承與創新設計、視覺傳達設計、公共藝術設計 忻瑩 悉尼工商學院/工商管理 教師/講師 運營管理、創新創業管理 四、項目簡介 為改變非遺“低流量、少曝光”的現狀，螢思團隊以“數字為媒、研學為介”，致力于通過“研學+新媒體”的方式，多方位地呈現傳統文化的魅力。從而，為非遺打開對外宣傳的窗口，構建起非遺與消費者的情感聯結，以反哺“非遺+”產業鏈的可持續發展。 基于對現有研學產品的分析，我們開創了“線上+線下”相融合的研學的形式，提升了研學的參與感與實踐性。同時，借助微紀錄片，全景式展現研學過程，將研學價值融入紀錄片敘事中，將非遺與新媒體深度融合。并依據不同平臺調性設計差異化的傳播方案，B站主打精品研學紀錄片，抖音圍繞“一視頻一爆點”策略進行鋪設，以吸引不同受眾群體。 目前，團隊已先后舉辦了中外非遺文化交流活動，和“豫”成于琢——非遺研學游。活動反響熱烈，獲得參與學員、家長們以及合作方（上海豫園、極社空間、PACC等）的一致好評。又與背囊計劃、上海末茶協會等達成合作意向，正在積極籌備“豫園與佤族村落非遺的隔空對話”、末茶文化研學等活動。此外，我們還將在團隊融媒體專家的指導下，積極開發線上研學形式，以圖文影音并茂的融媒體形式展現非遺魅力，突破研學的時空限制。 最終，依托年輕人的語境，用商業的力量，讓數字化的非遺真正的活起來！