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本項(xiàng)目采用化學(xué)生物學(xué)手段，篩選出特異性成環(huán)標(biāo)記5-醛基胞嘧啶（5fC）的化合物——疊氮茚二酮和丙二腈，并且標(biāo)記產(chǎn)物在隨后的PCR擴(kuò)增過(guò)程實(shí)現(xiàn)胞嘧啶（C）到胸腺嘧啶（T）的轉(zhuǎn)變，可實(shí)現(xiàn)全基因組5-醛基胞嘧啶的單堿基分辨率檢測(cè)。用疊氮茚二酮標(biāo)記作為標(biāo)記化合物，可實(shí)現(xiàn)對(duì)含有5-醛基胞嘧啶DNA片段的先富集再測(cè)序，將測(cè)序成本大大降低。用生物相容性很好的丙二腈作為標(biāo)記化合物，可實(shí)現(xiàn)單細(xì)胞水平的5-醛基胞嘧啶單堿基分辨率檢測(cè)。血液中細(xì)胞外游離DNA上的核酸修飾可以作為人類癌癥的生物標(biāo)記物，本項(xiàng)目涉及的核酸修飾檢測(cè)技術(shù)，不會(huì)造成DNA降解，適應(yīng)于臨床小量珍貴樣品，在癌癥的液態(tài)活檢上具有重大潛力。

通過(guò)超高真空分子束外延技術(shù)，在SrTiO3襯底上成功制備出宏觀尺度的單原胞層（厚度小于1納米）高溫超導(dǎo)體FeSe與FeTe0.5Se0.5單晶薄膜，其超導(dǎo)轉(zhuǎn)變溫度大約在60 K左右，并通過(guò)原位掃描隧道顯微鏡和隧道譜技術(shù)對(duì)其中的超導(dǎo)配對(duì)機(jī)制進(jìn)行了深入研究。?? 原位掃描隧道顯微鏡觀測(cè)表明沉積的Fe原子處于薄膜上層的Te/Se原子間隙處。由于沉積密度極低，F(xiàn)e原子以孤立吸附原子形式存在，且吸附位附近無(wú)近鄰Fe原子團(tuán)簇。系統(tǒng)的原位超高真空（~10-10 mbar）掃描隧道譜實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)特定的吸附原子/單層FeSe（FeTe0.5Se0.5）耦合強(qiáng)度[數(shù)量占比約13% (15%)]，F(xiàn)e吸附原子上可觀測(cè)到尖銳的零能電導(dǎo)峰（圖1）。該電導(dǎo)峰緊密分布在吸附原子附近，衰減長(zhǎng)度~3 A，且遠(yuǎn)離吸附原子時(shí)不劈裂。變溫實(shí)驗(yàn)表明，零能電導(dǎo)峰在遠(yuǎn)低于超導(dǎo)轉(zhuǎn)變溫度時(shí)即消失，可初步排除Kondo效應(yīng)、常規(guī)雜質(zhì)散射態(tài)等解釋（圖2A和圖2B）。進(jìn)一步的控制實(shí)驗(yàn)和分析顯示，零能電導(dǎo)峰半高寬嚴(yán)格由溫度和儀器展寬限制、在近鄰雙Fe原子情形不劈裂、服從馬約拉納標(biāo)度方程，這些結(jié)果均與馬約拉納零能模的唯象學(xué)特征吻合（圖2C-圖2G）。對(duì)沉積于單層FeSe薄膜與FeTe0.5Se0.5薄膜上的Fe吸附原子，結(jié)果基本相同。相比于單層FeSe，統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明單層FeTe0.5Se0.5上Fe吸附原子中觀測(cè)到零能束縛態(tài)的幾率更高且信號(hào)更強(qiáng)。波士頓學(xué)院汪自強(qiáng)教授和合作者曾在理論上提出，無(wú)外加磁場(chǎng)時(shí)，強(qiáng)自旋-軌道耦合s波超導(dǎo)體間隙磁雜質(zhì)可產(chǎn)生量子反常磁通渦旋。理論上如果單層FeSe和FeTe0.5Se0.5由于空間反演對(duì)稱破缺而具有較強(qiáng)的Rashba自旋-軌道耦合, Fe原子的磁矩局域破壞時(shí)間反演對(duì)稱，可以使量子反常渦旋“承載”馬約拉納零能模。對(duì)單層FeSe和FeTe0.5Se0.5有些理論也預(yù)測(cè)存在拓?fù)浞瞧接瓜唷Ｔ诙S拓?fù)涑瑢?dǎo)體中，馬約拉納零能模也會(huì)產(chǎn)生于Fe原子誘導(dǎo)的量子反常渦旋中的束縛態(tài)。因此，實(shí)驗(yàn)中觀測(cè)到的零能電導(dǎo)峰可歸因于Fe吸附原子引起的局域量子反常渦旋。更深入、具體的理解還有待于進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)和理論探索。這一工作將探索馬約拉納零能模的超導(dǎo)材料從三維拓展到二維、從低溫超導(dǎo)拓展到超過(guò)40 K超導(dǎo)轉(zhuǎn)變溫度的高溫超導(dǎo)體系，同時(shí)無(wú)需外加磁場(chǎng)，觀測(cè)到的零能束縛態(tài)原則上可操縱、“存活”溫度明顯提升。這些優(yōu)勢(shì)為未來(lái)實(shí)現(xiàn)可應(yīng)用的拓?fù)淞孔颖忍靥峁┝丝赡艿姆桨浮?

本發(fā)明公開(kāi)了一種用于水液壓元件的套類零件，其為中空筒體 結(jié)構(gòu)，筒體材料為筒骨材料經(jīng)機(jī)械加工制成，筒體外周還可以加配合 套形成強(qiáng)度更高的筒體結(jié)構(gòu)。本發(fā)明另外還公開(kāi)了一種用于水液壓元 件的套類零件，其為中空筒體結(jié)構(gòu)，其特征在于，所述筒體材料由骨 粉末與高分子材料混合得到的復(fù)合材料。本發(fā)明還公開(kāi)了其制備方法 和應(yīng)用。本發(fā)明的用于水液壓元件中的套類零件主要承受壓縮力，采 用天然骨材料制作套類零件，由于骨的微觀組織結(jié)構(gòu)中的微小空洞和 細(xì)胞組織的粘彈性，使其具有很好的水潤(rùn)滑能力和適度的抗沖擊能力。 

【發(fā) 明 人】 馬宏躍 ; 周婧 ; 吳啟南 ; 段金廒 ; 唐于平 ; 王劍 ; 張軍峰 ; 詹瑧【技術(shù)領(lǐng)域】該技術(shù)涉及蟾蜍甾烯類化合物的新用途，具體是涉及蟾蜍甾系類化合物用于制備治療口腔黏膜惡性腫瘤疾病藥物的應(yīng)用【摘要】本發(fā)明公開(kāi)了蟾蜍甾烯類化合物在制備治療口腔黏膜惡性腫瘤藥物中的應(yīng)用，通過(guò)對(duì)蟾蜍甾烯提取物和單體化合物日蟾毒它靈、沙蟾毒精、遠(yuǎn)華蟾毒精、蟾毒它靈、華蟾毒靈、去乙酰蟾毒它靈、嚏根草苷元、脂蟾毒配基、華蟾毒它靈體外對(duì)人舌鱗癌細(xì)胞的抗癌實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示蟾蜍甾烯類化合物對(duì)舌鱗癌細(xì)胞具有明顯的抑制作用，并且華蟾毒靈比蟾蜍甾烯提取物和日蟾毒它靈、沙蟾毒精、遠(yuǎn)華蟾毒精、蟾毒它靈、去乙酰蟾毒它靈、嚏根草苷元、脂蟾毒配基、華蟾毒它靈八個(gè)單體化合物具有更強(qiáng)的抗腫瘤細(xì)胞活性。本發(fā)明所提供的蟾蜍甾烯類化合物成分清楚，質(zhì)量可控，抗癌活性強(qiáng)，不良反應(yīng)小，有望開(kāi)發(fā)成新的抗口腔黏膜惡性腫瘤的藥物。

《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（ PNAS）在線發(fā)表了清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程系和清華-北大生命聯(lián)合中心杜亞楠教授研究組題為“纖維化擴(kuò)展中旁張力信號(hào)介導(dǎo)的肌成纖維細(xì)胞和纖維細(xì)胞通訊”(Matrix-transmitted paratensile signaling enables myofibroblast-fibroblast crosstalk in fibrosis expansion)的研究長(zhǎng)文。該研究應(yīng)用單細(xì)胞力學(xué)刺激和體外仿生模型結(jié)合數(shù)學(xué)模型計(jì)算，系統(tǒng)探究了基質(zhì)材料介導(dǎo)的力學(xué)信號(hào)在細(xì)胞間通訊的時(shí)空作用模式、分子基礎(chǔ)，及其在纖維化發(fā)展蔓延過(guò)程中的作用，為細(xì)胞間力學(xué)信號(hào)介導(dǎo)的成纖維細(xì)胞（FB）-肌成纖維細(xì)胞(MF)互作提供了直接證據(jù)，并將這種纖維化發(fā)展進(jìn)程中基質(zhì)纖維介導(dǎo)的新型細(xì)胞間通訊模式命名為 “旁張力信號(hào)”（Paratensile signaling）。組織器官在受到損傷之后，會(huì)發(fā)生損傷修復(fù)，誘發(fā)組織纖維化。如果沒(méi)有有效的控制措施，慢性纖維化疾病會(huì)最終導(dǎo)致組織硬化，誘發(fā)器官衰竭。有研究表明，在現(xiàn)代社會(huì)死亡病例中有將近50%與組織器官的慢性纖維化相關(guān)，包括此次新冠肺炎，會(huì)伴有肺部纖維化，重癥患者纖維化進(jìn)一步蔓延可導(dǎo)致呼吸衰竭，肺部纖維化也是愈后后遺癥的重要風(fēng)險(xiǎn)因素之一。成纖維細(xì)胞的持續(xù)激活是各類組織纖維化中的主要誘因，在組織器官受到損傷或病毒感染之后，組織內(nèi)的成纖維細(xì)胞FB會(huì)受到“旁分泌因子”（paracrine factors），例如TGF-b，PDGF等誘導(dǎo)，激活分化成為肌成纖維細(xì)胞MF，并分泌大量的細(xì)胞因子及細(xì)胞外基質(zhì)，造成更廣泛的成纖維細(xì)胞激活和組織硬化，進(jìn)而引起組織器官內(nèi)纖維化區(qū)域蔓延。除了感知化學(xué)信號(hào)，部分研究顯示體外細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)生物化學(xué)及生物物理性質(zhì)的改變，也有研究表明細(xì)胞能夠感受細(xì)胞外基質(zhì)的物理特性，比如硬度、粘彈性等并作出響應(yīng)。2017年，杜亞楠課題組發(fā)表于《自然·材料》的研究發(fā)現(xiàn)，在肝臟纖維化早期，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞可通過(guò)膠原纖維束傳遞力學(xué)信號(hào)激活星型細(xì)胞，導(dǎo)致肝臟纖維化蔓延。但是到目前為止，纖維化進(jìn)展過(guò)程中細(xì)胞外基質(zhì)材料介導(dǎo)的細(xì)胞間力學(xué)通訊的模式是否保守，以及其在組織器官內(nèi)的蔓延模式、相關(guān)分子機(jī)制尚不明確。圖1 組織纖維化擴(kuò)展中旁張力信號(hào)介導(dǎo)的細(xì)胞間機(jī)械通訊示意圖旁張力信號(hào)包含三個(gè)過(guò)程，一、力學(xué)信號(hào)的產(chǎn)生；二、力學(xué)信號(hào)在細(xì)胞外基質(zhì)傳遞；三、周圍細(xì)胞接受力學(xué)信號(hào)刺激作出響應(yīng)。此過(guò)程介導(dǎo)了纖維化區(qū)域在組織內(nèi)的擴(kuò)張蔓延。研究團(tuán)隊(duì)首先在單細(xì)胞和多細(xì)胞水平上，通過(guò)統(tǒng)計(jì)FB和MF細(xì)胞收縮力和互作結(jié)果，顯示細(xì)胞間存在基于膠原纖維化介質(zhì)的細(xì)胞間通訊。為了進(jìn)一步證明細(xì)胞間的機(jī)械通訊行為，團(tuán)隊(duì)建立了基于原子力顯微鏡可通過(guò)膠原纖維對(duì)單細(xì)胞施加可控、細(xì)胞級(jí)別力刺激的研究平臺(tái)，利用該平臺(tái)盡可能去除旁分泌等化學(xué)信號(hào)對(duì)細(xì)胞造成的影響。團(tuán)隊(duì)研究了來(lái)源于不同組織（肝臟、心臟和皮膚）的成纖維細(xì)胞對(duì)于旁張力信號(hào)的響應(yīng)模式，即旁張力信號(hào)作用機(jī)制的三個(gè)過(guò)程：力的產(chǎn)生-力學(xué)信號(hào)在細(xì)胞外基質(zhì)傳遞-臨近細(xì)胞感受力學(xué)信號(hào)作出響應(yīng)；研究發(fā)現(xiàn)距離施力細(xì)胞70微米 之外的細(xì)胞能在1秒之內(nèi)對(duì)旁張力信號(hào)作出響應(yīng)，并且初步證明細(xì)胞表面膠原蛋白受體Integrin/DDR2和機(jī)械力敏感鈣離子通道Pizeo1介導(dǎo)了細(xì)胞間力學(xué)信號(hào)向細(xì)胞內(nèi)生物化學(xué)信號(hào)的轉(zhuǎn)變。 基于實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步建立了基于單純旁張力的數(shù)學(xué)模擬計(jì)算方法（Fibroblast - Myofibroblast Populated Collagen Lattice model, FMPCL），利用該數(shù)學(xué)模型可重現(xiàn)體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果，包括細(xì)胞力產(chǎn)生、膠原纖維束的聚集及旁張力信號(hào)介導(dǎo)的成纖維細(xì)胞的激活，同時(shí)可預(yù)測(cè)在單細(xì)胞、多細(xì)胞水平下細(xì)胞間作用距離對(duì)于細(xì)胞激活的程度。在細(xì)胞水平研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步結(jié)合微加工技術(shù)、組織工程手段和報(bào)告基因系統(tǒng)，分別構(gòu)建了可模擬纖維化蔓延界面的體外纖維化灶擴(kuò)展（ fibrotic foci expansion）模型和可模擬心臟纖維化擴(kuò)展的體外仿生模型，并結(jié)合數(shù)學(xué)仿真，發(fā)現(xiàn)在纖維化組織和正常組織交界面（border zone）存在廣泛的MF-BF細(xì)胞間旁張力通訊，導(dǎo)致界面不斷擴(kuò)展、纖維化區(qū)域蔓延。使用激光切割技術(shù)切斷介質(zhì)膠原纖維束，能夠顯著的阻斷纖維化區(qū)域的蔓延。同樣，阻斷細(xì)胞間旁張力通訊能夠抑制體外仿生模型中心臟纖維化的蔓延，證明了旁張力信號(hào)在組織纖維化擴(kuò)展蔓延中不可或缺的作用（圖2）。圖2 纖維化蔓延界面和心臟纖維化仿生體外組織模型和數(shù)學(xué)模型在纖維化蔓延界面體外（A）和數(shù)學(xué)模擬（B）仿生模型中，在未干預(yù)的情況下，纖維化區(qū)域呈現(xiàn)顯著蔓延并伴隨著成纖維細(xì)胞的激活。通過(guò)顯微切割技術(shù)切斷纖維化界面的膠原纖維阻斷旁張力信號(hào)，纖維化蔓延趨勢(shì)得到顯著抑制。同樣在模擬心臟心室壁的組織纖維化模型和數(shù)學(xué)模擬模型中（C），在未干預(yù)情況下均出現(xiàn)顯著纖維化蔓延，但是經(jīng)過(guò)小分子BAPN處理抑制膠原纖維重塑，纖維化區(qū)域的蔓延得到抑制。該研究為細(xì)胞外基質(zhì)材料介導(dǎo)的細(xì)胞間機(jī)械通訊提供了直接證據(jù)，“旁張力”細(xì)胞間通訊模式是對(duì)現(xiàn)有基于生化因子的“旁分泌”信號(hào)機(jī)制的重要補(bǔ)充（見(jiàn)視頻），為纖維化病理研究提供了新視角，為臨床干預(yù)纖維化疾病提供了新思路。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程系教授、北大-清華生命聯(lián)合中心研究員杜亞楠為本論文通訊作者，杜亞楠研究組已畢業(yè)博士劉龍偉、碩士于鴻升為本文的共同第一作者。杜亞楠課題組已畢業(yè)博士趙輝、鄢曉君，在讀博士生龍藝、吳釗釗、尤志峰、周律等對(duì)此項(xiàng)工作有重要貢獻(xiàn)。該研究得到了北京市自然科學(xué)基金、北京市自然科學(xué)技術(shù)委員會(huì)和國(guó)家自然科學(xué)基金的資助。文章鏈接：https://www.pnas.org/content/early/2020/04/30/1910650117?from=groupmessage&isappinstalled=0

本發(fā)明公開(kāi)了一株植物乳桿菌在降低大規(guī)模肉雞養(yǎng)殖時(shí)抗生素殘留中的應(yīng)用，屬于畜禽飼用微生態(tài)制劑領(lǐng)域。本發(fā)明將植物乳桿菌P?8發(fā)酵液作為飼料添加劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其可以有效降低大規(guī)模肉雞養(yǎng)殖過(guò)程中抗生素在雞肉中的殘留，從而避免對(duì)環(huán)境造成的污染，以及避免抗生素殘留肉雞對(duì)人類健康造成的危害，具有重要的經(jīng)濟(jì)意義和社會(huì)意義。

? 項(xiàng)目針對(duì)目前粘膠纖維工業(yè)生產(chǎn)過(guò)程存在的污染嚴(yán)重問(wèn)題，采用自行設(shè)計(jì)的高壓熱蒸汽閃爆（Steam Explosion，簡(jiǎn)稱SE）技術(shù)，在超分子水平實(shí)現(xiàn)對(duì)天然木纖維素快速、安全可靠、低污染物理改性并固化其構(gòu)象，同時(shí)利用環(huán)保、廉價(jià)的新型纖維素溶劑體系，實(shí)現(xiàn)溫和條件下纖維素的溶解，通過(guò)真空脫泡、充氮、噴絲、凝固等工藝的優(yōu)化獲得了纖維素纖維的綠色濕紡技術(shù)，絲性能達(dá)到或超過(guò)粘膠絲。

本發(fā)明公開(kāi)了一種黑莓提取物，按質(zhì)量百分含量計(jì)，該黑莓提取物的組成為：矢車菊素-3-葡萄糖苷58.3％～72.5％；矢車菊素-3-木糖苷11.6％～15.8％；矢車菊素-3-草酸酰葡萄糖苷9.8％～14.6％；矢車菊素-3-丙二酰葡萄糖苷3.1％～6.4％；飛燕草素-3-木糖2.7％～4.1％和矢車菊素-3-阿拉伯糖苷0.3％～0.8％。提取步驟為：黑莓鮮果依次經(jīng)胃蛋白酶、胰蛋白酶酶解后，離心分離得到上清液，所述上清液經(jīng)超濾膜過(guò)濾后截留分子量大于10kDa的成分，濾出液經(jīng)真空冷凍干燥，得到所述的黑莓提取物。本發(fā)明還公開(kāi)了該黑莓提取物在制備肝臟細(xì)胞氧化損傷的抑制劑中的應(yīng)用。

【發(fā) 明 人】邵江娟；吳昊；王昱灃；陳建偉；趙雅秋 【摘要】 本發(fā)明公開(kāi)一種利用離子液體從丹參水提液中萃取分離丹參總酚酸的方法，以咪唑類疏水性離子液體為萃取劑，通過(guò)萃取的方式從丹參水提液中提取丹參總酚酸，并與鞣質(zhì)、多糖、蛋白等雜質(zhì)分離；待萃取分層分離后，將萃取劑層通過(guò)高溫或堿化劑進(jìn)行反萃處理，得到高濃度的丹參總酚酸的水溶液或其鹽溶液，作為進(jìn)一步精制的原料，而離子液體經(jīng)過(guò)反萃處理后可重新作為萃取劑循環(huán)使用。本發(fā)明采用不揮發(fā)、不易燃易爆的離子液體提取丹參總酚酸，通過(guò)反萃實(shí)現(xiàn)丹參總酚酸的富集濃縮與萃取劑的再生，具有提取過(guò)程簡(jiǎn)單、安全、易于規(guī)模化生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)，為解決丹參總酚酸提取過(guò)程中大量使用易燃易爆的強(qiáng)揮發(fā)性有機(jī)溶劑產(chǎn)生的生產(chǎn)難題提供了一種有效解決方案。

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及(一)從藤黃科金絲桃屬植物元寶草的地上部分提取分離得到的具有抗腫瘤細(xì)胞活性和抗艾滋病毒活性的新化合物的活性及結(jié)構(gòu)。(二)抗腫瘤活性良好的化合物 16-20 的分離純化制備方法和相關(guān)活性，結(jié)構(gòu)式如式 1 所示。(三)具有抗艾滋病毒活性的化合物 1 和 2 的分離純化制備方法和相關(guān)活性，結(jié)構(gòu)式如式1 所示。本發(fā)明為開(kāi)發(fā)新的抗腫瘤和抗艾滋病毒藥物提供了備選化合物，對(duì)藤黃科植物的開(kāi)發(fā)利用具有非常重要的意義。