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本發明公開了一種1-取代芐基-5-三氟甲基-2-(1H)吡啶酮化合物,及其藥學可用的鹽.本發明還公開了所述化合物及其鹽的制備方法和它們在制備治療纖維化藥物中的用途.以三氟甲基吡啶酮為起始原料,得到一類新的吡啶酮類化合物及它們的鹽。

該專利首次利用畢赤酵母細胞展示技術，通過酵母細胞壁蛋白融合表達的方法，實現了脂肪酶分子的細胞自固定化，有效地解決了脂肪酶進一步加工與應用過程的穩定性；利用酵母細胞展示的一步酶固定化技術，減少了傳統固定化酶方法的酶分離純化的步驟和損失，解決了酶在使用過程的回收及反復使用的問題；將細胞展示脂肪酶的產酶水平進一步提高達到國際先進水平，為脂肪酶的在食品、飼料等領域的高效應用提供了保證；參評專利在芳香酯生產、白酒釀造及脂酶復合飼料酶制劑生產等領域實施應用，有效推動了行業技術進步和應用企業產品在國內外的競爭力，近3年相關產品新增總銷售額7.29億元，實現利稅1.34億元。獲得了第十九屆中國專利獎。

幾乎所有高等動物都是二倍體，即生物擁有分別來自父本和母本的兩套基因組。人類的二倍體基因組一般以形態、結構基本相同的同源染色體呈現。因為同源染色體序列高度相似，常見研究一般不區分同源染色體的父本和母本。這樣研究得到的結果是這兩套基因組的均值，忽略了同源染色體間的差異。同時，沒有同源染色體相互作用信息就無法構建真正的三維基因組，無法研究其對基因表達的影響。該研究利用遠親雜交產生后代攜帶大量雜合位點的優勢來區分同源染色體的父本和母本。

本項目面對行業世界性技術難題，解決大腸桿菌包涵體產物妨礙重組蛋白質藥物生產的問題；建立我國自主知識產權的基因工程表達載體和體系。本項目通過深入了解蛋白質折疊過程、建立了微生物可溶性表達及后加工技術體系，通過多環節調控蛋白質折疊的策略，有效解決大腸桿菌包涵體難題，高效率低成本生產重組蛋白質藥物。在生產環節發明了多種基因工程高效表達和不同層次助溶新技術及其整合；在制備環節發明了基因工程表達產物分離純化及后加工新技術及其集成。本項目獲8件發明專利授權、含1件美國專利，專利全部獲得實施許可。本項目技術在美

本發明提供了一種變異的 SCN11A 基因，即人類周圍神經發作 性疼痛致病基因 SCN11A，其特征在于該變異的 SCN11A 基因的第 673 位堿基由野生型的 C 變異為 T；或該變異的 SCN11A 基因的第 2423 位堿基由野生型的 C 變異為 G。本發明還提供了一種檢測來源于人體 生物樣本中是否存在所述基因的突變方法及檢測試劑盒。本發明提供 的變異的人類 SCN11A 基因可用于制備人類周圍神經發作性疼痛基因 診斷芯片，變異的人類 SCN11A 基因所編碼的蛋白質可作為治療人類 周圍神經

利用Cas12i和Cas12j在水稻、玉米、大豆、擬南芥和豬等農業生物中驗證了基因編輯的靶向剪切活性，達到產業應用的基本要求，為我國基因編輯產業化安全提供了重要保障。 一、項目分類 關鍵核心技術突破 二、成果簡介 基因編輯技術的核心是底盤核酸酶（Cas9、Cas12a、Cas12b），核酸酶的原始核心專利被美國等少數國家所壟斷。這些底盤核酸酶的多個核心專利已經在包括中國在內的許多國家獲得授權。因此，我國農業生物基因編輯技術在產業化方面有受制于人的風險，必須研發出具有我國自主知識產權的核酸酶，打破國際專利壟斷。中國農業大學國家玉米改良中心積極開展具有自主知識產權的新型底盤核酸酶發掘。2017年以來，研發團隊從微生物宏基因組中發掘了一系列核酸酶，申報了14項國家發明專利。其中，Cas12i（專利號ZL201980014560.3）和Cas12j（專利號ZL 201980014005.0）兩個基因編輯核酸酶已于2021年獲得中國及中國香港地區的發明專利授權，并向美國、日本、歐盟等14個國家或地區提交專利申請。已經利用Cas12i和Cas12j在水稻、玉米、大豆、擬南芥和豬等農業生物中驗證了基因編輯的靶向剪切活性，達到產業應用的基本要求，為我國基因編輯產業化安全提供了重要保障。目前，兩個專利已經以排他性的方式許可給山東舜豐生物科技有限公司。

臨床腫瘤的診斷和分期依賴于影像學，核醫學2-氟-2-脫氧-D-葡萄糖（18F-FDG）正電子發射計算機斷層掃描/計算機體層掃描(Positron Emission Computed Tomography / Computed Tomography, PET/CT)技術在腫瘤的診斷及分期（尋找惡性腫瘤原發灶及同步探測轉移灶），探測未知原發腫瘤的原發灶，探測腫瘤復發、鑒別腫瘤殘留與治療后瘢痕或壞死組織，監測治療，幫助制定放療計劃等方面較傳統的影像學方法如：CT、MIR、超聲等均已顯示出獨特的優越性。然而，18F-FDG不具有腫瘤特異性。炎癥、感染性疾病如活動性肺結核、隱球菌性肉芽腫、肺膿腫、結節病等也可出現18F-FDG高攝取，導致假陽性結果；同時，許多分化良好的低級別腫瘤，包括大多數前列腺癌、腎細胞癌、肝癌、肺類癌、支氣管肺泡細胞癌、消化道和結腸粘液性腫瘤、低度惡性淋巴瘤、高分化腺癌等，葡萄糖代謝水平相對較低，更接近正常組織，18F-FDG攝取低或不攝取，可出現假陰性結果。上述18F-FDG PET/CT腫瘤顯像的假陽性和假陰性結果無疑會給臨床腫瘤的診斷及鑒別診斷帶來巨大的挑戰。因此，開發新型非18F-FDG腫瘤靶向顯像診斷藥物勢在必行！ 研究發現，黃連素——一種從小檗科植物家族中提取的芐基四異喹啉類生物堿，通過選擇性作用于腫瘤細胞的線粒體，包括抑制線粒體復合物I和與腺嘌呤核苷酸轉運蛋白相互作用等，誘導線粒體功能障礙，從而抑制腫瘤細胞的生長。腫瘤細胞的線粒體已成為一種優良的抗腫瘤治療靶標。黃連素似乎可以抑制多種腫瘤細胞，包括結腸癌、前列腺癌、膠質母細胞瘤、胃癌、表皮樣癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、口腔癌、舌癌、白血病和黑色素瘤等多種腫瘤細胞的生長。利用黃連素對腫瘤細胞線粒體的高度靶向性特性，用放射性釋放γ射線的放射性核素標記黃連素衍生物可完成活體腫瘤的靶向分子顯像；用釋放α離子或β等射線的治療用放射性核素標記該黃連素衍生物，利用黃連素衍生物自身的抗癌活性和放射性核素釋放射線的輻射損傷生物學效應，可實現對腫瘤的化學-放射雙重治療。 首次成功合成新的黃連素衍生物并完成18F標記，形成一種新分子——18F標記黃連素衍生物；運用PET/CT技術,初步實現了18F標記黃連素衍生物（新分子）的新用途——活體荷VX2瘤兔的腫瘤靶向分子顯像，具有創新性。 查新報告顯示：國內外均無相關專利及文獻報道。

4月22日，清華大學藥學院饒燏課題組與武漢大學宋保亮課題組合作在《藥物化學雜志》（Journal of Medicinal Chemistry）發表題為“降解對比抑制：開發靶向3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A還原酶的降解小分子”（Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）的研究論文。HMGCR（3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）是膽固醇（cholesterol）合成途徑中的限速酶，并且是經典的治療血脂異常的藥物靶點。它的抑制劑（statin,他汀類化合物）如阿伐他汀（atorvastatin,立普妥®，輝瑞）在臨床被用于預防和治療心血管疾病，并取得了極大的成功。但是有相當一部分人對他汀類藥物不耐受，比如會發生骨骼肌損傷等較為嚴重的副作用，這有可能與服用他汀類藥物后體內通過負反饋調節導致HMGCR補償性表達升高有關。因而在該工作中，研究人員利用蛋白靶向降解嵌合體（Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC）的技術，對HMGCR在進行降解而起到抑制膽固醇合成作用的同時可以避免HMGCR的高表達，從而有望降低副作用。 圖1.抑制劑與PROTAC對HMGCR的影響 在該工作中，研究人員首先篩選出SRD15細胞系作為細胞測試的基礎，然后基于HMGCR的配體阿伐他汀和E3鏈接酶CRBN的配體泊馬渡胺進行了一系列的構效關系研究，發現化合物P22A作為PROTAC具有較好地降解活性（DC50~100 nM）。相比之下，抑制劑阿伐他汀對HMGCR引起了明顯的上調作用（圖1）。 圖2.抑制劑和PROTAC對LDLR和膽固醇的影響 接下來，研究人員通過一系列的生化和細胞生物學實驗證實了PROTAC通過泛素-蛋白酶體系統發揮作用的機制；通過蛋白組學的研究發現抑制劑和PROTAC引起的組學應答也有很大不同。抑制劑和PROTAC對膽固醇合成抑制和通過SREBP通路引起的低密度脂蛋白受體（LDLR）表達水平上調的能力相當（圖2）。 HMGCR是位于內質網上的八次跨膜蛋白, PROTAC對此類蛋白的降解能力往往有限，該工作首次證明利用PROTAC技術對內質網蛋白進行降解的可行性。另外，靶蛋白上調的現象還出現在很多其它的抑制劑中，該工作展示了面對此種情況時是PROTAC一個很好的應用場景。 宋保亮課題組博士生李美欣和饒燏組博士后楊毅慶為本工作共同第一作者，饒燏和宋保亮課題組羅婕為共同通訊作者。本研究得到了國家自然科學基金、清華-北大生命聯合中心以及中國博士后基金的大力支持。 原文鏈接： https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339

臨床上，由于病原體與宿主之間復雜的相互作用，病毒-細菌混合肺炎會導致非常高的死亡率，對全世界人類健康造成了嚴重威脅。在新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)全球大流行期間，幾乎所有嚴重的COVID-19患者都因繼發性細菌感染而接受抗生素治療，許多患者死于細菌繼發感染而非病毒本身，包括多重耐藥細菌感染。