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類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以慢性致殘性關(guān)節(jié)炎為特征的自身免疫性疾病，約占總?cè)丝诘?.5-1％，也是我國(guó)最主要的引起青壯年勞動(dòng)力喪失的原因之一。其病理特點(diǎn)是關(guān)節(jié)滑膜組織中大量炎癥細(xì)胞聚集增生，滑膜細(xì)胞和血管增生，增生的滑膜組織向關(guān)節(jié)軟骨面生長(zhǎng)并侵蝕關(guān)節(jié)軟骨并分泌多種炎性因子和酶類，引起關(guān)節(jié)軟骨及骨的破壞，最后關(guān)節(jié)畸形強(qiáng)直、功能障礙，導(dǎo)致殘疾。目前RA的發(fā)病機(jī)制并不明確，限制了治療手段的發(fā)展。事實(shí)上，越來(lái)越多的證據(jù)表明具有轉(zhuǎn)化特性的關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞參與關(guān)節(jié)軟骨和骨破壞是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的特征性表現(xiàn)。 滑膜細(xì)胞主要分為A型巨噬細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞（Macrophage like synovial cell，MLS）以及B型成纖維樣滑膜細(xì)胞（Fibroblast like synovial cell, FLS）。在RA患者關(guān)節(jié)中滑膜細(xì)胞大量增生，分泌細(xì)胞因子，不僅為滑膜中其他炎癥細(xì)胞的生存提供“微環(huán)境”，而且具有轉(zhuǎn)化特性的滑膜細(xì)胞還具有參與關(guān)節(jié)軟骨和骨破壞的RA特征表現(xiàn)，特別是FLS。 Dickkopf-1（DKK-1）是Wnt信號(hào)通路的內(nèi)源性抑制因子，Wnt/DKK-1它不僅參與了生物體的正常發(fā)育，在疾病的發(fā)生中也起著極為重要的作用，為我們了解疾病的發(fā)生機(jī)制提供了新的線索，試圖尋找到能夠抑制RA滑膜細(xì)胞骨破壞和炎性因子分泌的方法。 本研究在觀察RA患者FLSs中DKK-1表達(dá)情況的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步探索了抑制DKK-1的表達(dá)對(duì)RA滑膜成纖維細(xì)胞功能的影響，旨在尋找靶向DKK-1的siRNA 潛在的治療價(jià)值。

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缺乏安全、高效率的基因?qū)胼d體是當(dāng)前基因治療面臨的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題和技術(shù)難題。我們?cè)谇捌谘芯恐校槍?duì)目前常用的聚乙烯亞胺（PEI25K）非病毒基因載體面臨的不可降解、毒性大、難代謝、靶向性差等問(wèn)題，采用肝素與小分子量聚乙烯亞胺（PEI）為主要原料，設(shè)計(jì)、制備了一種新型的肝素/PEI腫瘤靶向基因治療載體，具有可降解、毒性低、可靶向腫瘤、可靜脈注射等特點(diǎn)，顯示了較好的臨床應(yīng)用前景。本項(xiàng)目將在前期研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步優(yōu)化肝素/PEI的制備工藝，闡明影響肝素/PEI生物學(xué)效應(yīng)的關(guān)鍵因素，研究其體內(nèi)分布、代謝和早期安全性，研發(fā)一種具有臨床應(yīng)用前景的新型肝素/PEI靶向腫瘤基因治療載體，為創(chuàng)制新型腫瘤基因治療藥物提供新的基因?qū)胂到y(tǒng)選擇。 針對(duì)當(dāng)前常用PEI25K（聚乙烯亞胺）非病毒基因載體不可降解、毒性高和靶向性差的缺點(diǎn)，首先采用肝素偶聯(lián)小分子量PEI制備了一種新型可降解、毒性低、轉(zhuǎn)染效率高的陽(yáng)離子肝素-PEI基因載體，進(jìn)一步利用肝素具有腫瘤靶向性、帶負(fù)電荷、可在腫瘤部位快速降解、生物相容性好等特點(diǎn)，通過(guò)在DNA/肝素復(fù)合物表面修飾肝素，制備了一種腫瘤靶向的新型肝素/PEI基因載體。下一步將研究肝素/PEI的粒度分布、行貌、表面電位、穩(wěn)定性、基因裝載能力、降解行為、基因釋放行為等理化性質(zhì)，闡明制備工藝對(duì)這些重要理化性質(zhì)的影響規(guī)律。研究肝素/PEI的細(xì)胞毒性、轉(zhuǎn)染效率、腫瘤靶向性、體內(nèi)分布等生物學(xué)效應(yīng)，闡明肝素/PEI的理化性質(zhì)對(duì)這些體內(nèi)外生物學(xué)效應(yīng)的影響規(guī)律。基于我們已有的非病毒基因載體中試生產(chǎn)平臺(tái)，設(shè)計(jì)肝素/PEI中試生產(chǎn)流程，開(kāi)展中試制備工藝研究。

化療作為最重要的抗腫瘤方法之一，拯救了無(wú)數(shù)人的生命。但化療引起的周圍神經(jīng)病變(CIPN）是臨床常見(jiàn)的化療藥劑量限制性毒副反應(yīng)。CIPN一旦出現(xiàn)極難恢復(fù)，患者因疼痛不得不降低化療劑量甚至停藥，極大降低腫瘤治療效果。然而，目前尚未有任何藥物可以有效防治CIPN。本專利圍繞CIPN的核心誘發(fā)因素中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（NETs），通過(guò)缺血?dú)w巢肽（shp）引導(dǎo)的DNase1靶向降解NETs，彌補(bǔ)了傳統(tǒng)治療的不足。并且作為一種雙功能納米藥物，既可以作為一種分子探針用于活體缺氧部位成像也可以靶向遞送藥物到缺血性組織，有效改善周圍神經(jīng)病變和四肢微循環(huán)障礙，在治療NETs引起的疾病如感染、自身免疫疾病和癌癥方面有廣泛的應(yīng)用前景。

可以量產(chǎn)/n該成果屬于基因表達(dá)分析技術(shù)領(lǐng)域，公開(kāi)了CmEF1α基因和CmRAN基因在分析甜瓜果實(shí)的基因表達(dá)時(shí)作為內(nèi)參基因的應(yīng)用，本發(fā)明還公開(kāi)了一種采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR分析甜瓜果實(shí)基因表達(dá)的方法，它是將CmEF1α基因和CmRAN基因組合的幾何平均數(shù)作為甜瓜果實(shí)基因表達(dá)分析中的內(nèi)參基因。CmEF1α基因和CmRAN基因在不同坐果方式的甜瓜果實(shí)的不同發(fā)育階段均能穩(wěn)定表達(dá)，是甜瓜果實(shí)發(fā)育過(guò)程中利用實(shí)時(shí)熒光定量PCR技術(shù)檢測(cè)基因表達(dá)分析的可靠?jī)?nèi)參基因組合。該成果具有可靠性和實(shí)用性，能夠顯著提

基因治療現(xiàn)已成為攻克腫瘤最具希望，也是研究最為活躍的領(lǐng)域。基因?qū)胂到y(tǒng)是基因治療的核心技術(shù)。現(xiàn)階段面臨的最大難題在于尚未找到理想的基因載體，治療基因的導(dǎo)入仍然是腫瘤基因治療的瓶頸。非病毒載體近年來(lái)發(fā)展迅速，其中聚乙烯亞胺(polyethylenimine PEI)是近年來(lái)研究最為廣泛的陽(yáng)離子多聚物非病毒基因載體。 本項(xiàng)目針對(duì)聚乙烯亞胺（PEI）轉(zhuǎn)基因載體使用中存在的轉(zhuǎn)染效率與細(xì)胞毒性相矛盾及靶向性差等問(wèn)題，采用生物可降解技術(shù)、金屬離子配位技術(shù)等連接低分子量聚乙烯亞胺(LMW PEI)，得到多分枝狀或網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的高分子量PEI衍生物，進(jìn)而選擇腫瘤主動(dòng)靶向多肽RGD、tLype-1等，與細(xì)胞穿膜肽TAT(49-57)、核定位信號(hào)肽NLS連接，合成具有多功能的數(shù)種功能肽RGDC-TAT、RGDC-TAT-NLS、tLype-1-NLS等，利用交聯(lián)技術(shù)將多功能與PEI衍生物偶聯(lián)，從而構(gòu)建新型非病毒基因載體系統(tǒng)，旨在保證較高轉(zhuǎn)染效率情況下，降低PEI細(xì)胞毒性，增加其對(duì)腫瘤的靶向性，克服當(dāng)前非病毒基因載體的瓶頸問(wèn)題，為基因治療探索一條有效途徑。 本項(xiàng)目受國(guó)家自然科學(xué)基金、上海市科委國(guó)際學(xué)術(shù)合作項(xiàng)目及上海市教委科研創(chuàng)新項(xiàng)目資助，發(fā)表學(xué)術(shù)論文數(shù)十篇，申請(qǐng)發(fā)明專利10項(xiàng)，其中授權(quán)7項(xiàng)。

已有樣品/n目前在臨床上，兩種PD-1單抗的使用劑量為2-3mg/kg，每2-3周靜脈輸入，歷時(shí)30-60分鐘。使用劑量大且頻繁。同時(shí)，單克隆抗體的制備、純化過(guò)程繁瑣，要求嚴(yán)格，導(dǎo)致單抗的價(jià)格昂貴，使受益于該單抗的病人在接受治療時(shí)受到極大限制。由于腺病毒制備、純化簡(jiǎn)單、產(chǎn)量高、安全性好、外源表達(dá)時(shí)間長(zhǎng)等特點(diǎn)，因此我們研發(fā)的腺病毒表達(dá)PD-1單抗制備簡(jiǎn)單、成本低、療效好、使用方便，可充分滿足臨床病人的需求。我們研發(fā)的重組腺病毒載體表達(dá)PD-1單抗為臨床相關(guān)腫瘤的治療與研究提供了一種有效的新手段，并具有

研發(fā)階段/n可用于豬胴體性狀的遺傳改良，在豬的遺傳改良中胴體性狀的測(cè)定需要進(jìn)行屠宰測(cè)定，只有背膘厚度性狀可在達(dá)到目標(biāo)體重時(shí)進(jìn)行活體測(cè)定，利用這3項(xiàng)專利，可以進(jìn)行胴體性狀的改良（不需要進(jìn)行屠宰測(cè)定），降低背膘厚度，降低板油率和內(nèi)脂率，提高瘦肉率和腿臀肉骨率。

        我國(guó)精神疾病發(fā)病率高且增長(zhǎng)趨勢(shì)明顯，是我國(guó)推進(jìn)國(guó)民大健康戰(zhàn)略所面臨的巨大挑戰(zhàn)。然而當(dāng)前精神疾病臨床診斷缺乏發(fā)病機(jī)制的依據(jù)，主要以臨床表型為指標(biāo)。多數(shù)精神疾病的發(fā)病原因與人體基因新發(fā)突變相關(guān)，這種不在父代而僅在子代發(fā)生的基因變異對(duì)精神疾病的臨床診療極具重要性。         研發(fā)團(tuán)隊(duì)建立了從患者新發(fā)突變基因組學(xué)到轉(zhuǎn)錄組、蛋白組學(xué)的完整生物組學(xué)發(fā)病機(jī)制臨床輔助診斷系統(tǒng)，填補(bǔ)了精神疾病臨床診斷的組學(xué)機(jī)制評(píng)價(jià)空白，系統(tǒng)自動(dòng)生成輔助診斷報(bào)告和用藥風(fēng)險(xiǎn)分析，具有顯著的臨床應(yīng)用價(jià)值，符合領(lǐng)域發(fā)展的國(guó)際行業(yè)趨勢(shì)，具有巨大的市場(chǎng)推廣潛力。         意向開(kāi)展成果轉(zhuǎn)化的前提條件：中試放大及產(chǎn)業(yè)化工藝開(kāi)發(fā)資金支持