結(jié)合大環(huán)化和聚氨基酸偶聯(lián)兩種策略極大改善蛋白質(zhì)體內(nèi)藥學(xué)活性
                                        
                                            基于該實(shí)驗(yàn)室所發(fā)展的位點(diǎn)特異蛋白質(zhì)	-	聚氨基酸偶聯(lián)技術(shù)	(J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 10995?11000)	,以干擾素	-α2b	(一種抗病毒和抗腫瘤藥物)為模型藥物蛋白合成了頭	-	尾相接的干擾素	-	聚氨基酸大環(huán)偶聯(lián)物,并將其與野生型干擾素,	2	個(gè)線型干擾素	-	聚氨基酸偶聯(lián)物,以及	1	個(gè)線型干擾素	-PEG	偶聯(lián)物平行比較。研究結(jié)果表明,無論在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)還是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)層面,干擾素	-	聚氨基酸大環(huán)偶聯(lián)物的藥學(xué)性質(zhì)均明顯優(yōu)于其他對(duì)照組。最為特殊的是,大環(huán)偶聯(lián)物不僅僅具有傳統(tǒng)蛋白質(zhì)	-	高分子偶聯(lián)物的典型優(yōu)勢(shì)如長(zhǎng)循環(huán)時(shí)間和高腫瘤滯留,還有環(huán)狀多肽藥物特有的高腫瘤滲透性。由于這一系列的優(yōu)異性質(zhì),干擾素	-	聚氨基酸大環(huán)偶聯(lián)物最終在多個(gè)動(dòng)物模型中都表現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤活性,其抑制腫瘤生長(zhǎng)效果明顯優(yōu)于實(shí)驗(yàn)對(duì)照組(包括野生型干擾素,	PEG	偶聯(lián)物和線性聚氨基酸偶聯(lián)物)。
                                        
                                        
                                            北京大學(xué)
                                            2021-04-11