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發現治療新冠肺炎藥物靶點的研究

浙江工業大學張文教授團隊正攻關浙江省科技廳關于2019-nCoV應急科研項目，與浙江省疾病預防控制中心合作，幫助解決目前針對新冠肺炎無特效藥的臨床問題。張文教授團隊自2014年H7N9禽流感疫情發生以來，就開始研究流感和冠狀病毒致病機制，以及針對病毒的靶向藥物開發。張文團隊早在2014年開始，就陸續開展針對SARS-CoV、MERS-CoV、塞卡、埃博拉（CoV）冠狀病毒，以及H7N9甲型流感病毒、某些H1N1亞型甲型流感病毒的抗病毒藥物研發。他們發現，在這些病毒入侵的宿主細胞，有種絲氨酸蛋白酶TMPRSS2（Ⅱ型跨膜絲氨酸蛋白酶（TTSP）），它可能就是我們要找的“魔術剪刀”，換個角度來說，也就是一個極佳的抗病毒藥物靶點。2017年，張文團隊在公開發表的文獻（Biochimie, 2017, 142, 1-10）中，對冠狀病毒侵入宿主細胞進行病毒復制的過程進行了詳細闡述。 SARS-CoV冠狀病毒進入宿主細胞可能通過的兩個途徑：途徑1，冠狀病毒與宿主細胞受體（對2019-nCoV的受體是血管緊張素轉化酶II，ACE2）結合，以內吞的形式進入宿主細胞，形成胞內體，在這過程中刺突蛋白被組織蛋白酶活化。由于胞內體pH值下降致使病毒包膜與胞體內膜的融合，并將病毒遺傳基因RNA釋放到胞漿中，然后進行RNA轉錄、復制和轉錄。新的病毒RNA被轉運至內質網、高爾基體中間部位組裝的地方。在這里由宿主細胞合成的無活性的刺突糖蛋白（spike protein）必須由絲氨酸蛋白酶TMPRSS2剪切為有活性的片段，包裝在病毒上。然后，RNA和結構蛋白組裝并發芽成囊泡；囊泡被轉運到細胞表面并在TMPRSS2幫助下釋放。途徑2，刺突糖蛋白（spike protein）可以在細胞表面在TMPRSS2幫助下被激活，導致病毒膜與宿主細胞質膜融合。TMPRSS2在高爾基體或質膜上，無論是在病毒組裝過程中還是在附著和釋放過程中，都發生了對刺突糖蛋白的剪切，這也確保了新病毒的活性。TMPRSS2激活SARS-CoV會干擾干擾素誘導的跨膜蛋白（IFITMs）對SARS-CoVS的抑制作用，IFITMs是一類干擾素誘導的宿主細胞蛋白，可抑制幾種包膜病毒進入。所獲得的證據表明，TMPRSS2在SARS-CoV感染中發揮著重要作用。團隊前期研究發現TMPRSS2基因組里有一段序列能特異性地與團隊優選的合成小分子先導化合物作用，下調TMPRSS2基因表達，從而在宿主細胞中能抑制病毒復制、增殖。圖2為團隊篩選的部分小分子化合物。團隊正加快新冠肺炎防治藥物科研攻關的研究進程，爭取在2020年3月-12月在新結構分子和老藥篩選方面有階段性實質成果，為疫情防控阻擊戰貢獻工大力量。

浙江工業大學 2021-04-10

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