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腦-脾神經(jīng)環(huán)路控制抗體免疫應(yīng)答的新機(jī)制

2020年4月29日，《自然》雜志在線發(fā)表了清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院、免疫學(xué)研究所祁海課題組、上?？萍即髮W(xué)胡霽課題組、清華大學(xué)麥戈文腦科學(xué)研究所鐘毅課題組的合作論文，題目是“受行為影響的腦活動(dòng)調(diào)控體液免疫應(yīng)答”（Brain control of humoral immune responses amenable to behavioural modulation）。通過小鼠模型，該研究發(fā)現(xiàn)了一條從大腦杏仁核和室旁核CRH神經(jīng)元到脾內(nèi)的神經(jīng)通路——這條通路促進(jìn)疫苗接種引起的抗體免疫應(yīng)答，并可通過響應(yīng)軀體行為刺激對(duì)免疫應(yīng)答進(jìn)行不同調(diào)控。據(jù)作者介紹，這是迄今發(fā)現(xiàn)的第一條解剖學(xué)明確、由神經(jīng)信號(hào)傳遞而非內(nèi)分泌激素介導(dǎo)的、中樞神經(jīng)對(duì)適應(yīng)性免疫應(yīng)答進(jìn)行調(diào)控的通路，它的發(fā)現(xiàn)為神經(jīng)免疫學(xué)研究拓展出了一個(gè)新方向?！扒趧?dòng)”與增強(qiáng)免疫的中樞神經(jīng)核團(tuán)與環(huán)路首先，研究者開發(fā)了一種新型去除小鼠脾神經(jīng)的手術(shù)，發(fā)現(xiàn)這種小鼠在疫苗接種后所能產(chǎn)生的漿細(xì)胞（抗體分泌細(xì)胞）數(shù)量有明顯缺陷，暗示了脾神經(jīng)沖動(dòng)信號(hào)對(duì)B細(xì)胞應(yīng)答有促進(jìn)作用。通過藥理學(xué)、遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)，他們繼而發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞表達(dá)乙酰膽堿9受體對(duì)脾神經(jīng)的這個(gè)促進(jìn)作用不可或缺。通過體內(nèi)細(xì)胞剔除實(shí)驗(yàn)，研究者發(fā)現(xiàn)在腎上腺素能的脾神經(jīng)和需要感知乙酰膽堿的B細(xì)胞之間，最可能起到了“換元”作用的，是新近發(fā)現(xiàn)的可感受去甲腎上腺素而分泌乙酰膽堿的T細(xì)胞。進(jìn)一步，作者通過偽狂犬病毒逆行追蹤，發(fā)現(xiàn)脾神經(jīng)與室旁核（PVN）、中央杏仁核（CeA）有連接。這兩個(gè)區(qū)域的功能與應(yīng)激、恐懼反應(yīng)緊密相關(guān)，而兩處共有的一類神經(jīng)元是表達(dá)CRH（促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素）的神經(jīng)元。CRH神經(jīng)元是掌控垂體-腎上腺軸的上游神經(jīng)元，其激活可導(dǎo)致腎上腺大量釋放糖皮質(zhì)激素，調(diào)整機(jī)體應(yīng)激，抑制免疫系統(tǒng)活動(dòng)。這個(gè)已知抑制免疫的內(nèi)分泌功能，不能解釋作者看到的免疫增強(qiáng)的現(xiàn)象。但會(huì)不會(huì)CRH神經(jīng)元還可以直接操控脾神經(jīng)，通過神經(jīng)通路傳導(dǎo)免疫增強(qiáng)的信號(hào)來促進(jìn)漿細(xì)胞的產(chǎn)生呢？為檢驗(yàn)這一假說，研究者通過光遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)刺激CeA/PVN的CRH神經(jīng)元后幾秒鐘之內(nèi)就會(huì)記錄到脾神經(jīng)的電信號(hào)明顯加強(qiáng)，證明CeA/PVN與脾間的確有通路連接（圖1）。進(jìn)而，作者通過CRH神經(jīng)元剔除、DREADD化學(xué)遺傳學(xué)抑制及激活的方法，證明 CeA/PVN CRH神經(jīng)元活性對(duì)應(yīng)調(diào)控了脾內(nèi)B細(xì)胞應(yīng)答產(chǎn)生漿細(xì)胞的過程。圖1 光遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)證明CeA/PVN CRH 神經(jīng)元與脾神經(jīng)的連接自主神經(jīng)活動(dòng)可以受外界環(huán)境及行為的影響。那么，有沒有行為可以刺激這條腦-脾神經(jīng)軸從而增強(qiáng)免疫應(yīng)答呢？作者通過監(jiān)測(cè)小鼠在不同行為范式下 CeA/PVN 的 CRH 神經(jīng)元活動(dòng)發(fā)現(xiàn)，一個(gè)他們新開發(fā)的“孤立高臺(tái)站立”（elevated platform standing，如圖2和視頻）行為可以同時(shí)激活這兩個(gè)核團(tuán)的CRH神經(jīng)元。自主神經(jīng)活動(dòng)可以受外界環(huán)境及行為的影響。那么，有沒有行為可以刺激這條腦-脾神經(jīng)軸從而增強(qiáng)免疫應(yīng)答呢？作者通過監(jiān)測(cè)小鼠在不同行為范式下 CeA/PVN 的 CRH 神經(jīng)元活動(dòng)發(fā)現(xiàn)，一個(gè)他們新開發(fā)的“孤立高臺(tái)站立”（elevated platform standing，如圖2）行為可以同時(shí)激活這兩個(gè)核團(tuán)的CRH神經(jīng)元。圖2 孤立高臺(tái)站立模式圖更重要的是，抗原接種后第二周里，每天經(jīng)歷這個(gè)行為范式兩次，小鼠抗原特異的抗體就可以增加約70%。這種行為增強(qiáng)抗體應(yīng)答的效果，依賴于CRH神經(jīng)元、依賴于脾神經(jīng)、并且需要B細(xì)胞表達(dá)的乙酰膽堿受體。雖然高臺(tái)站立可以看作是一種應(yīng)激范式，但并非所有導(dǎo)致應(yīng)激狀態(tài)的行為都能增強(qiáng)免疫。作者測(cè)試了神經(jīng)生物學(xué)研究中常用的捆綁模型，發(fā)現(xiàn)這一范式更強(qiáng)烈而持久激活PVN的CRH神經(jīng)元，但抑制 CeA 的 CRH 神經(jīng)元，致使機(jī)體持續(xù)產(chǎn)生高水平的糖皮質(zhì)激素，對(duì)免疫應(yīng)答產(chǎn)生了抑制作用。至此，研究者在這項(xiàng)研究里鑒定、證明了一條對(duì)適應(yīng)性免疫具有增強(qiáng)功能的腦-脾神經(jīng)軸，揭示了CRH神經(jīng)元的雙重免疫調(diào)節(jié)功能——經(jīng)典已知的垂體-腎上腺神經(jīng)內(nèi)分泌免疫抑制作用和新發(fā)現(xiàn)的經(jīng)神經(jīng)環(huán)路直接作用于脾的免疫增強(qiáng)作用。神經(jīng)免疫學(xué)方興未艾，目前的主要方向包括：以CNS和外周神經(jīng)為靶器官，研究組織固有的小膠質(zhì)細(xì)胞和招募而至的免疫細(xì)胞在系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)與病變中的作用；研究中樞及外周神經(jīng)與淋巴器官和屏障組織（腸上皮等）里固有免疫細(xì)胞（巨噬細(xì)胞、ILC等）的信號(hào)交互與功能互調(diào)等。剛剛發(fā)表的這一新工作，使研究者認(rèn)識(shí)到淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答也可以受到中樞-外周神經(jīng)環(huán)路的直接調(diào)控，以及通過軀體行為正向調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的一個(gè)生物學(xué)基礎(chǔ)。針對(duì)最后一點(diǎn)，祁海特別指出，鍛煉身體（軀體運(yùn)動(dòng)）可以增強(qiáng)“免疫力”，這個(gè)幾乎所有人或多或少都接受的常識(shí)性結(jié)論，其背后的科學(xué)依據(jù)其實(shí)遠(yuǎn)不清楚。他認(rèn)為，他們發(fā)現(xiàn)的腦-脾軸可能為此提供了一個(gè)環(huán)路方面的解釋。我們適度鍛煉，可能如同小鼠的EPS，恰到好處地刺激了CeA和PVN的CRH神經(jīng)元，增進(jìn)了漿細(xì)胞和抗感染抗體的生成。相反，頻繁馬拉松跑后人們易于感冒，可能是過度應(yīng)激導(dǎo)致的免疫抑制超越了免疫增強(qiáng)效果。祁海猜測(cè)，未來通過神經(jīng)免疫學(xué)的進(jìn)一步研究，應(yīng)該可能在特定神經(jīng)元、神經(jīng)環(huán)路水平定量描述、評(píng)價(jià)不同鍛煉方式、不同軀體運(yùn)動(dòng)形式、乃至不同“冥想”“禪修”過程對(duì)免疫系統(tǒng)的影響，從而幫助我們?yōu)榧訌?qiáng)“免疫力”而正確選擇鍛煉或其他增進(jìn)健康的方式提供更明確的科學(xué)依據(jù)。這也是題圖“勤動(dòng)”所表達(dá)的愿景。清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心2013級(jí)博士生張旭、清華生命學(xué)院2016級(jí)博士生雷博、上?？萍即髮W(xué)2015級(jí)博士生袁媛、清華PTN項(xiàng)目2016級(jí)博士生張厲為本文的共同第一作者。該得到科技部和國家自然科學(xué)基金委科研基金的支持。祁海課題組還得到北京市科委、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、清華大學(xué)免疫學(xué)研究所、北京生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心、北京市慢性病免疫學(xué)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的支持。鐘毅課題組得到清華麥戈文腦科學(xué)研究所的支持。另外，中國科學(xué)院武漢數(shù)學(xué)物理研究所徐福強(qiáng)課題組、清華大學(xué)藥學(xué)院廖學(xué)斌課題組、首都醫(yī)科大學(xué)孫文智課題組為本研究的順利開展和完成作出了重要貢獻(xiàn)。論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-020-2235-7

清華大學(xué) 2021-04-11

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