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項目的背景及目的 反式-2-己烯醛（trans-2-Hexenal），俗稱香葉醛（leaf aldehyde），其香氣為特有的青葉子氣味，獨特的新鮮感，俗稱青蘋果。國際安全號：FDA121.1164。自然界主要存在于西方的鵝耳櫪（carpinus betulus）和東方的茶葉油中。由于其獨特的香氣，常為調香師們愛用的增香劑。另外，由于其特有的化學結構，它又是合成多種香料必用的原料，如合成反-2-己烯醇，3-甲巰基己醛，3-巰基己醛等至少不下六種香料。

本發明公開了一種面向人機交互的“1”手勢識別方法，可應用于手機、電腦、電視等電子產品的操控。該方法步驟如下：人臉檢測，拳頭檢測，膚色標記，亮度計算。本發明在手勢識別過程中，將攝像頭采集到的 YUV 視頻幀圖像中的亮度信息 Y 與顏色信息 UV 獨立開來，先利用 UV 通道信息進行膚色的點的采集以及標記，再利用 Y 通道亮度信息進行進一步的判斷；其中 UV 通道信息將膚色點與非膚色點區分開，Y 通道信息將與膚色點相近的

β 羰基-1，3-二噻烷類化合物兼具羰基和噻烷官能團，其中，噻 烷基團作為羰基等價物用于復雜羰基化合物的制備及相關分子骨架 和片斷的構建，可進行一系列官能團轉換；羰基本身可參與眾多官能 團的轉化，以及雜環的構筑。β 羰基-1，3-二噻烷類化合物兼具了二 者的反應特性，作為高度官能化的三碳單位，是構筑眾多雜環類化合 物、構筑眾多多羰基類化合物以及眾多藥物分子和天然產物的重要中 間體。 目前已報道的 β 羰

一、項目分類 重大科學前沿創新 二、成果簡介 間質性肺疾病（ILD）是常見的呼吸系統疾病，特發性肺纖維化（IPF）是ILD中最常見也最為嚴重的疾病類型。IPF是一種進行性發展、致死性、病因及發病機制未明的間質性肺疾病。該疾病多發于老年人，患者從診斷建立到死亡的中位生存時間僅為2～3年，5年病死率為70%～80%。隨著老齡化社會的進展與環境的持續惡化，IPF患病人群呈不斷上升趨勢。保守估計目前全球患病人數約5000萬，我國患病人數約60萬，年死亡病例達40000例。截止到2017年，國內外批準上市用于治療IPF的藥物僅有吡非尼酮和尼達尼布。這兩種藥物可以延緩肺功能下降速度，但是無法逆轉病情進展、有效提高患者生存期，而且對一部分患者具有相當大的副作用，晚期常需要肺移植，醫療花費巨大。因此目前迫切需要開發更加安全可靠、療效確切、價格合理的治療特發性肺纖維化的新藥。 項目研究基礎 研發平臺：依托南開大學藥物化學生物學國家重點實驗室-天津市首個肺纖維化藥物研發平臺，該平臺擁有全套的藥物研發所需的各種大型儀器和檢測設備，標準的細胞間和動物房，硬件設施完善。 批件申報經驗：項目組在國家重大專項十二五平臺和肺纖維化藥物研發平臺支持下申報獲批南開大學首個肺纖維化臨床批件：多西環素治療繼發性肺纖維的臨床批件（化藥原1.6類），批件號為2017L01323。 IPF藥物研發梯隊級候選化合物：項目組已建立完善的肺纖維化藥物細胞篩選體系和動物藥效評估體系，擁有具有自主知識產權的多個天然產物衍生物化合物庫，目前已篩選多達500個化合物，有一系列化合物顯示出良好藥效，且已申報相關專利。 項目優勢 項目組發現TGF-β1信號通路在肺纖維化發病過程中起著重要的中心調控作用，因此有針對性地以TGF-β1／Smad信號通路為靶點建立了細胞水平的高通量藥物篩選體系，及體外細胞模型和體內動物模型的IPF藥物評價體系，并通過半合成的手段獲得了具有自主知識產權的天然倍半萜衍生物庫，隨后利用動物藥效學模型進行驗證，一共得到15個活性化合物（Hits）。對TGF-β1的活性化合物CP0105結構進行優化，得到先導化合物CP0116。已申請相關專利2項。 藥物動力學預實驗研究：候選藥物分子CP0116經口服吸收迅速，生物利用度為76.9%，與血漿蛋白結合率低（小于1%），血漿半衰期約為2小時，藥物分子12小時清除干凈。主要經肝，腎代謝。 毒理學預實驗研究：急毒預試驗結果顯示，一次性對小鼠（n=10）灌胃給藥CP0116（2000mg/kg），48小時內無一死亡，與對照組相比，無異常。長毒預試驗結果顯示，對小鼠（n=10）連續灌胃給藥CP0116（100mg/Kg）55天，給藥組老鼠無一死亡，與對照組相比，未觀察到任何毒性作用。 藥效學研究：吡非尼酮（100mg/kg）給藥組小鼠肺膠原含量較模型組降低18%，纖維化面積減少25%；同劑量CP0116給藥組小鼠肺膠原含量較模型組降低26%，纖維化面積減少48%，藥效結果優于吡非尼酮組。 藥學研究：CP0116結構穩定、收率穩定、純度可達98%以上，小試工藝已經開發完成。

本新技術成果提供了一種化學溶液動態制備RexCe1-xOy緩沖層長帶的方法。

2020年4月27日，我校華西醫院胸部腫瘤科盧鈾教授團隊在Nature Medicine在線發表了題為“Safety and feasibility of CRISPR-edited T cells in patients with refractory non-small-cell lung cancer”的研究結果，報道了利用CRISPR-Cas9基因編輯技術在體外T細胞中編輯PD-1基因，經體外T細胞培養擴增，再輸回非小細胞肺癌（NSCLC）受試者，首次證明了該療法在NSCLC中的安全性和可行性。第一作者兼通訊作者為華西醫院胸部腫瘤科盧鈾教授，其他并列第一作者為胸部腫瘤科薛建新研究員、周曉娟主治醫師，四川大學華西醫院為第一作者單位。 2016年7月，《Nature》雜志率先報道盧鈾教授團隊計劃開展首個CRISPR–Cas9基因編輯人體臨床試驗，并于2016年10月進行了首例受試者治療。項目組嚴格按照臨床研究方案計劃，隨訪2年，截止時間為2020年1月31日。該臨床試驗完成12例三線及以上治療失敗的晚期肺癌患者的基因編輯細胞治療，入組受試者安全性和耐受性良好，無3級及以上細胞治療相關毒性發生和治療相關性死亡。在入組的12例受試者中，中位無進展生存時間（PFS）為7.7周，中位生存時間(OS) 為42.6周。臨床評價為疾病穩定（SD）2例中，一例受試者穩定時間近18個月。 該臨床試驗還重點研究CRISPR基因編輯對T細胞制品的脫靶效應，該團隊分別利用二代測序技術（NGS）和全基因組測序技術（WGS）對細胞制品進行脫靶檢測。結果顯示這種CRISPR基因編輯導致的脫靶效應是低突變頻率或不常見的。該臨床研究是一項轉化性I期臨床試驗，其成果的發表，為CRISPR基因編輯技術進一步向臨床研究轉化提供了重要依據。

1、理化專業技術實驗人員2、企業管理高級人員

我國功能性便秘患者有將近 7000 萬，且患病率明顯呈增加趨勢。課題組研究發現，化合物 CP0119 是一種大環內酯類衍生物，可以選擇性地激動腸道腸肌細胞上的膠轉蛋白（transgelin），使得 transgelin與 actin 蛋白作用增強進而引起人腸平滑肌細胞收縮能力增加，從而發揮促進腸道蠕動，改善便秘的效果。已開展的實驗結果表明其具有成藥性價值，擬開發適應證為結腸慢傳輸性便秘。CP0119 的研發成功不僅將形成一種可長期服用，有效治療功能性便秘的臨床藥物，而且為功能性腸蠕動乏力靶向治療提供了新的靶點。 本項目擬將該化合物開發成化學藥品 1 類新藥。涉及到藥學研究、藥效學研究、安全性評價和藥代動力學研究等。完成臨床前研究并提交 IND。 技術創新點和階段性成果： 1、化合物 CP0119 在阿托品便秘模型和硫糖鋁便秘模型上均具有很好的促腸蠕動能力，藥效優于陽性藥西沙必利。 2、通過初步藥效藥代安全性研究，最終確定化合物 CP0119 可以通過促進腸道腸肌細胞中 transgelin 與 actin 蛋白相互作用，從而促進腸平滑肌細胞收縮，導致腸道蠕動增加，從根本上治療與緩解便秘。 3、此化合物工藝穩定，重現性好，并且已經建立了 CP0119 體內外分析檢測方法，完成了基本的理化性質表征，研究顯示穩定性良好，半衰期合理，生物利用度較好。完成成藥性評價。 市場應用前景： 與其他治療功能性便秘的藥物相比，CP0119 毒副作用小，治療效果強，開發成功后，國內易得，患者認同感更強。 目前國內治療功能性便秘的藥物主要有中藥和西藥兩種，但據調查患者滿意度并不高，平均滿意度只有 4.8 分，68%的患者在兩年內嘗試過新的便秘藥物。 以常用的中藥為例，包括車前番瀉顆粒、麻仁軟膠囊等，此類藥物主要成分多為番瀉葉與大黃，但據患者調研，老年患者服用番瀉葉后會出現頭痛及頻繁嘔吐,血壓劇升或劇降,嚴重者甚至休克；番瀉葉的瀉下成分還可通過乳汁引起小兒腹瀉，并且長期服用苦寒寒陰沉之藥，必致胃氣先傷,繼而五臟皆無生氣，存在患者從一般的習慣性性便秘（可逆的、可治愈）變成頑固性便秘的現象。 市場內還存在一些增強胃腸肌運動的藥物。如西沙比利、莫沙必利、琥珀酸普蘆卡必利片等，但西沙必利、莫沙必利和伊托必利對結腸的促動力作用不大，對功能性腸蠕動乏力療效欠佳，對胃腸選擇性不高，常多見胃腸道副作用以及心血管副作用，患者的滿意度并不高。 而 CP0119 作為小分子化合物改構后得到的化合物，不含番瀉葉，同時不直接刺激腸粘膜。動物實驗表明喂食 CP0119 后，排便量增加，但為軟便，沒有水樣便產生，患者服用后感受會更好，并且本藥主要通過促進腸道蠕動進行排便，非刺激性瀉劑，對腸道刺激性小，藥性溫和，代謝快，基本不存在患者變成頑固性便秘的風險。實驗表明本化合物主要激動腸組織，對胃基本無激動作用，不存在服用藥物后出現一系列嘔吐惡心等胃部刺激癥狀的風險。 CP0119 主要分布在腸道，在胃組織中很少分布，因此對胃的刺激性較小，特別對于體質較為虛弱的老年人與女性，后期開發為藥物時，患者更容易接受。同時在孕鼠和幼鼠給藥實驗中也可以證明，CP0119 不僅能夠應用于成人，也可以應用于孕婦，兒童，安全性非常好，適用人群廣泛。 鑒于我國日益增長的便秘患者人群，CP0119 作為本土藥物，具有藥效顯著、安全性可靠、市場價格低等優勢，必將迅速成為老百姓認可的藥物。該藥物的開發不僅為功能性腸蠕動乏力的靶向治療提供了先導化合物，具有潛在的再開發價值，而且將降低患者用藥費用，對功能性便秘患者的根治與緩解治療，及對整個醫藥衛生保障的減負將具有非常重要的意義。 合作模式： 本項目預計需要 500-800 萬完成臨床前正式研究，臨床費用需要5000萬。課題組接受任何形式的合作，可臨床前單獨合作，轉讓等等。 已獲得的知識產權： 申請號：201610901006.5 大環內酯衍生物及其用途 申請號：201610903152.1 一種大環內酯類衍生物、其制備方法及用途 申請號：201510061302.4 阿奇霉素和類似物作為治療功能性腸蠕動乏力藥物的應用 申請號：201510212413.0 大環內酯類衍生物及其制備方法和用途