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解析人類膽汁鹽外排蛋白ABCB11的電鏡結(jié)構(gòu)
中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)微尺度物質(zhì)科學(xué)國家研究中心和生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部陳宇星教授、周叢照教授、孫林峰教授課題組合作，利用冷凍電鏡技術(shù)解析了人類膽汁鹽外排蛋白ABCB11的近原子分辨率三維結(jié)構(gòu)，為深入理解該類膜蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制以及其突變引發(fā)的致病機(jī)理提供了基礎(chǔ)。該研究成果在線發(fā)表在《Cell Research》上。研究表明，膽小管上的ABC膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ABCB11是膽汁鹽外排到膽小管中最重要的蛋白。該蛋白編碼基因突變會(huì)導(dǎo)致各種膽汁淤積病癥。自發(fā)現(xiàn)該基因的近20多年來，對(duì)ABCB11的研究報(bào)道持續(xù)不斷，但人們對(duì)該蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)膽汁鹽的機(jī)理仍然不清楚。作者借助冷凍電鏡技術(shù)解析了該蛋白開放狀態(tài)下的3.5 ? 高分辨率的三維結(jié)構(gòu)。該蛋白由1321個(gè)氨基酸殘基組成，以單體的形式發(fā)揮功能。結(jié)構(gòu)上包含兩個(gè)彼此靠近的跨膜結(jié)構(gòu)域（TMD）和兩個(gè)分開的胞內(nèi)核算結(jié)合結(jié)構(gòu)域（NDB）以及一個(gè)N端的α螺旋，整體呈現(xiàn)對(duì)肝細(xì)胞內(nèi)開放的構(gòu)象。根據(jù)該結(jié)構(gòu)提供的三維空間信息，作者對(duì)臨床上該蛋白的突變體致病機(jī)理進(jìn)行了分析。作者發(fā)現(xiàn)，臨床樣本的突變會(huì)破壞蛋白質(zhì)分子內(nèi)部的相互作用，或者使蛋白錯(cuò)誤折疊，導(dǎo)致蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)功能降低或者完全喪失，最終引發(fā)相關(guān)疾病。作者還對(duì)一系列膽汁鹽以及兩種抑制劑（利福平、格列本脲）的刺激ATP水解活性的進(jìn)行了驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)利福平和格列本脲以競爭方式抑制該蛋白的活性，這也是服用這類藥物導(dǎo)致肝損傷的主要原因之一。
中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)
2021-04-10
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一種基于G蛋白偶聯(lián)受體構(gòu)建的融合多肽
神經(jīng)遞質(zhì)作為神經(jīng)元與神經(jīng)元及神經(jīng)元與細(xì)胞之間溝通的媒介分子，介導(dǎo)了發(fā)育、信息感知，運(yùn)動(dòng)及大腦的高級(jí)認(rèn)知功能。隨著生化分離純化技術(shù)的發(fā)展以及人們對(duì)大腦精細(xì)結(jié)構(gòu)的進(jìn)一步了解，現(xiàn)如今已發(fā)現(xiàn)有幾十種重要的神經(jīng)遞質(zhì)。而神經(jīng)系統(tǒng)在時(shí)間和空間上的高度復(fù)雜性對(duì)研究特定神經(jīng)遞質(zhì)的動(dòng)態(tài)變化及其功能提出了極大的挑戰(zhàn)。本項(xiàng)目成功構(gòu)建了一系列新型的基因編碼的神經(jīng)遞質(zhì)熒光探針，可實(shí)現(xiàn)對(duì)特定神經(jīng)遞質(zhì)動(dòng)態(tài)變化的靈敏檢測。該類熒光探針利用大多數(shù)已知的神經(jīng)遞質(zhì)所對(duì)應(yīng)的特異性G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）與循環(huán)重排的熒光蛋白（cpGFP）融合，利用循環(huán)重排熒光蛋白的熒光強(qiáng)度變化來指示GPCR的激活，進(jìn)而反應(yīng)外源神經(jīng)遞質(zhì)的濃度變化（圖一）。我們命名該類熒光探針為GRAB探針，即為GPCR Activation Based Sensor的縮寫。
北京大學(xué)
2021-02-01
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揭示RNA編輯核心蛋白ADAR全轉(zhuǎn)錄組RNA底物特征
開發(fā)了一個(gè)高效的捕獲RNA結(jié)合蛋白雙鏈RNA底物的建庫測序技術(shù)（irCLASH）以及后續(xù)的一整套生物信息學(xué)分析方法；首次在轉(zhuǎn)錄組水平上系統(tǒng)地繪制了人類ADAR蛋白的內(nèi)源雙鏈RNA底物圖譜；揭示了決定ADAR結(jié)合效率和編輯效率的底物特征和ADAR結(jié)合長雙鏈RNA的體內(nèi)模型。 該研究利用irCLASH技術(shù)系統(tǒng)構(gòu)建和分析了人類ADAR1、ADAR2及ADAR3的雙鏈RNA底物圖譜，發(fā)現(xiàn)與之前根據(jù)計(jì)算推導(dǎo)的研究設(shè)想不同，ADAR具有大量的、長距離的雙鏈RNA底物。該研究發(fā)現(xiàn)不完全互補(bǔ)配對(duì)的底物與ADAR蛋白也有很好的親和度，特別是ADAR2家族成員。研究還進(jìn)一步揭示了決定ADAR結(jié)合效率和編輯效率的底物特征。irCLASH測序技術(shù)及后續(xù)的整套生物信息學(xué)分析方法的開發(fā)為研究雙鏈RNA結(jié)合蛋白的內(nèi)源底物提供了新的工具。同時(shí)，該研究揭示的ADAR與底物相互作用及催化特性為研究人員開發(fā)高效的RNA編輯工具提供了資源寶庫及改進(jìn)方向。
中山大學(xué)
2021-04-13
關(guān)于降低蛋白質(zhì)藥物免疫源性的研究
蛋白質(zhì)藥物因其高特異性及高活性，近年來在癌癥、自身免疫病、血友病、糖尿病等多種重大惡疾的治療中愈發(fā)重要。然而，蛋白質(zhì)藥物通常具有較高的免疫原性，容易引發(fā)病人免疫應(yīng)答產(chǎn)生抗藥物抗體（anti-drug antibody, 簡稱ADA）。臨床數(shù)據(jù)表明即使是人源化的蛋白質(zhì)藥物也會(huì)引起ADA的產(chǎn)生。ADA會(huì)使藥物失去其效力，甚至引起嚴(yán)重的過敏反應(yīng)威脅病人的生命安全。通過對(duì)蛋白質(zhì)藥物進(jìn)行PEG化修飾能夠延長蛋白質(zhì)的循環(huán)時(shí)間，并一定程度上降低免疫原性。但近年來動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床證據(jù)均表明PEG自身具有可觀的免疫原性，會(huì)誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生anti-PEG抗體（本質(zhì)上也可認(rèn)為是一種ADA），進(jìn)而造成PEG化藥物在血液中的加速清除（accelerated blood clearance, 簡稱ABC效應(yīng)）。因此，尋找新型低免疫原性的抗生物污染高分子用于蛋白質(zhì)修飾成至關(guān)重要。 在眾多潛在的PEG替代高分子中，非結(jié)構(gòu)性(unstructured)的柔性高分子往往更受人們青睞。比如在長效聚多肽-蛋白質(zhì)融合藥物中，其中聚多肽的設(shè)計(jì)往往會(huì)刻意排除具有明顯二級(jí)結(jié)構(gòu)的序列使其采取完全無規(guī)的構(gòu)象。然而，這一為人們廣泛采用的設(shè)計(jì)思路實(shí)際缺乏嚴(yán)格的實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持。其客觀原因在于難以設(shè)置合理的對(duì)照實(shí)驗(yàn)組以嚴(yán)格區(qū)分聚合物共價(jià)化學(xué)組成與構(gòu)象二者分別的貢獻(xiàn)——對(duì)于絕大部分高分子，要改變聚合物構(gòu)象必然需改變其共價(jià)化學(xué)組成，反之亦然。
北京大學(xué)
2021-04-11
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聯(lián)產(chǎn)生物柴油、甘油和無毒粗蛋白的新技術(shù)
我國的能源和優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)都越來越依賴于進(jìn)口，另一方面，大量的轉(zhuǎn)基因棉籽沒有得到充分利用。我校擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新技術(shù)可以聯(lián)產(chǎn)生物柴油和無毒棉籽蛋白等產(chǎn)品。棉花是我國最重要的經(jīng)
南京工業(yè)大學(xué)
2021-01-12
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一種從棉籽粕中提取棉籽蛋白的方法
研發(fā)階段/n本發(fā)明涉及一種提取棉籽蛋白的方法，包括：(1)將棉籽粕粉碎；(2)超聲波處理棉籽粕；(3)提取棉鈴蟲活性酶；(4)棉籽粕酶解；(5)升溫滅酶，然后離心分離，得到上清液和濾渣；(6)將濾渣再加水洗，水洗液與步驟(5)中得到的上清液合并；(7)將合并后的上清液經(jīng)微濾膜除雜、納濾膜濃縮、干燥后即得到粉狀棉籽蛋白。本發(fā)明的方法使得棉籽蛋白的生產(chǎn)具有較高的提取率，而且產(chǎn)品具有較強(qiáng)的功能活性，同時(shí)解決了現(xiàn)有生物酶解工藝方案需高價(jià)購買蛋白酶，造成生產(chǎn)成本偏高的問題。
湖北工業(yè)大學(xué)
2021-01-12
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整合蛋白質(zhì)組學(xué)助力“癌癥之王”的精準(zhǔn)診療
揭示了LIF在胰腺腫瘤發(fā)生中的重要生物學(xué)功能，并且表明其成為有效的治療靶標(biāo)以及腫瘤診斷標(biāo)志物的光明前景。基于該項(xiàng)研究所開發(fā)的整合蛋白質(zhì)組學(xué)分析策略，為更好地理解腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)提供了新穎的系統(tǒng)水平研究工具，為探尋胰腺癌治療和診斷的分子靶標(biāo)提供了重要可靠的線索。 基于本研究發(fā)現(xiàn)的LIF在胰腺癌中的關(guān)鍵性作用，加拿大Northern Biologics公司將胰腺癌納入其anti-LIF·I期臨床試驗(yàn)中，并將胰腺癌作為重點(diǎn)適用病癥進(jìn)行測試。 田瑞軍課題組在過去五年時(shí)間里，開發(fā)了一系列新的生物質(zhì)譜和蛋白質(zhì)組學(xué)分析新策略（PNAS, 2015, 112, E1594; PNAS, 2018, 115, E8863; Anal. Chem., 2018, 90, 5879; Anal. Chem., 2018, 90, 12574; Anal. Chem., 2017, 89, 9407; Anal. Chem., 2016, 88, 4864），并在創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)、癌癥靶點(diǎn)和標(biāo)志物開發(fā)、腸道微菌群宏蛋白質(zhì)組分析和干細(xì)胞蛋白質(zhì)組分析等方面實(shí)現(xiàn)了系統(tǒng)地應(yīng)用。
南方科技大學(xué)
2021-04-13
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冷榨核桃餅粕蛋白的分離提取及脫澀技術(shù)
一、成果簡介 核桃與扁桃、腰果、榛子并列為世界四大干果，中國是世界上核桃產(chǎn)量最大的國家。每100g核桃可食部分 可提供654 kcal能量，其蛋白質(zhì)和脂類占整個(gè)核桃仁重量84 %以上，其中蛋白質(zhì)占16.66 %，脂類占66.90 %。隨著核桃加工產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，核桃油的產(chǎn)銷逐步擴(kuò)大。目前，提取核桃油的方法主要
中國農(nóng)業(yè)大學(xué)
2021-04-14
一種源自酪蛋白的抗氧化肽及應(yīng)用
本發(fā)明涉及生物活性肽技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種源自酪蛋白的抗氧化肽混合物，其通過使用蛋白酶對(duì)酪蛋白進(jìn)行水解，得到多種酪蛋白抗氧化肽的前制品，然后經(jīng)過離子交換柱層析進(jìn)行分離、脫鹽和濃縮得到富含堿性氨基酸的酪蛋白抗氧化肽。本發(fā)明的酪蛋白抗氧化肽具有很好的細(xì)胞抗氧化能力和抑制低密度脂蛋白氧化的能力，并且在經(jīng)過胃腸道的消化和吸收后仍然能夠保持很好的抗氧化能力，因
中國農(nóng)業(yè)大學(xué)
2021-04-14
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人類周圍神經(jīng)發(fā)作性疼痛致病基因及其編碼蛋白
本發(fā)明提供了一種變異的 SCN11A 基因，即人類周圍神經(jīng)發(fā)作性疼痛致病基因 SCN11A，其特征在于該變異的 SCN11A 基因的第 673位堿基由野生型的 C 變異為 T；或該變異的 SCN11A 基因的第 2423位堿基由野生型的 C 變異為 G。本發(fā)明還提供了一種檢測來源于人體生物樣本中是否存在所述基因的突變方法及檢測試劑盒。本發(fā)明提供的變異的人類 SCN11A 基因可用于制備人類周圍神經(jīng)發(fā)作性疼痛基因診斷芯片，變異的人類 SCN11A 基因所編碼的蛋白質(zhì)可作為治療人類周圍神經(jīng)發(fā)作性疼痛的藥
華中科技大學(xué)
2021-04-14