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技術(shù)分析（創(chuàng)新性、先進性、獨占性） （1）耐藥菌感染已經(jīng)成為危害公共安全和人類健康的重大疾病 近年來，隨著抗菌藥物的增加和廣泛應(yīng)用，細菌耐藥性問題日益突出，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)、耐萬古霉素腸球菌(VRE)、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBL)腸桿菌、多種耐藥性結(jié)核桿菌(MDRMT) 等超級耐藥致病菌相繼產(chǎn)生和擴散，嚴重危害公共安全和威脅人類健康，減少耐藥菌株的生成和研制新的抗菌藥物不僅成為醫(yī)藥界必須解決的重大問題，而且引起了國際社會和各國政府的高度關(guān)注。2014年，WHO首次發(fā)布了全球抗生素耐藥報告；2016年，聯(lián)合國在紐約聯(lián)合國總部召開“抗生素耐藥性問題高級別會議”，WHO再次發(fā)布報告，全面審視了全球的耐藥菌情況。2016年在杭州舉行的二十國集團（G20）領(lǐng)導(dǎo)人峰會，專門提出要推動全球應(yīng)對抗生素耐藥性問題。美國、中國等國家高度重視耐藥菌的危害和防控，美國政府2015年制定了為期5年的抗擊耐藥細菌國家行動計劃；中國政府制定了《遏制細菌耐藥國家行動計劃（2016 —2020 年）》。耐藥菌感染，已經(jīng)成為危害世界公共安全和人類健康的重大疾病。 （2）中醫(yī)藥防治感染性疾病具有確切的療效和明顯的優(yōu)勢 感染性疾病在中醫(yī)典籍中常被稱為外感疾病，有外感熱病、傷寒、溫病、溫疫等稱謂。幾千年來，中醫(yī)藥為中國人民的健康，尤其是在預(yù)防和控制感染疾病方面做出了重大貢獻。中藥藥效物質(zhì)研究是中藥實現(xiàn)現(xiàn)代化和國際化的突破口，《“十三五”中醫(yī)藥科技創(chuàng)新專項規(guī)劃》明確了中藥藥效物質(zhì)研究是國家中長期重點關(guān)注的內(nèi)容之一，強調(diào)發(fā)展前沿關(guān)鍵技術(shù)與創(chuàng)新方法的重要性；同時要求在中醫(yī)藥原創(chuàng)思維的指導(dǎo)下，加強系統(tǒng)生物學(xué)、合成化學(xué)、大數(shù)據(jù)等多學(xué)科前沿技術(shù)與中醫(yī)藥的深度交叉融合，促進中醫(yī)藥研究策略的優(yōu)化和復(fù)雜系統(tǒng)研究方法學(xué)上的變革，解決當前中醫(yī)藥的研究瓶頸問題。 （3）項目建立了中藥防治耐藥菌創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)新模式 項目建立了以“方-病證-菌”、“藥-病證-菌”、“有效部位-病證-菌”、“有效成分-病證-菌”和“結(jié)構(gòu)-網(wǎng)絡(luò)-靶標”的中藥防治耐藥菌創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)的新模式，建立了抗耐藥菌創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)與評價的技術(shù)體系和平臺，為解決日益嚴重的細菌耐藥性問題提供新思路、建立新體系、開發(fā)新藥物。 抗耐藥菌創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)新平臺 項目建立中藥防治耐藥菌創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)新模式，基于計算機輔助設(shè)計的防治耐藥菌創(chuàng)新中藥發(fā)現(xiàn)；基于高通量高內(nèi)涵篩選的防治耐藥菌創(chuàng)新中藥發(fā)現(xiàn)；基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的防治耐藥菌創(chuàng)新中藥發(fā)現(xiàn)；基于新靶點的防治耐藥菌創(chuàng)新中藥發(fā)現(xiàn)，突破了中藥防治耐藥菌新品種的評價技術(shù)：基于病證菌模型的創(chuàng)新中藥評價；基于毒效整合的創(chuàng)新中藥評價。 （4）篩選出中藥防治耐藥菌候選藥物兩個 ① 基于“方-病證-菌”、“藥-病證-菌”、“有效部位-病證-菌”理念篩選出中藥五類新藥1個-廣藿香油 通過前期對大量中藥方劑抗耐藥菌活性進行篩選，發(fā)現(xiàn)廣藿香在大量具有抗耐藥菌活性的中藥方劑中都有出現(xiàn)，初步活性測試也表明，中藥廣藿香具有較強的抗耐藥菌效價。進一步研究還發(fā)現(xiàn)廣藿香水提物和醇提物的抗耐藥菌效果遠不如廣藿香油，因此廣藿香油是廣藿香抗耐藥菌活性的有效部位。 廣藿香油的藥效學(xué)研究 針對廣藿香油能“芳香化濕”治療陰道炎的臨床應(yīng)用，我們通過構(gòu)建家兔陰道炎模型、大小鼠陰道炎模型、原發(fā)性痛經(jīng)模型、斑馬魚血管損傷模型、多種動物離體子宮模型等，通過細菌篩選、細胞篩選等試驗平臺，借助超高分辨率激光共聚焦顯微鏡、高內(nèi)涵成像系統(tǒng)、流式細胞儀等先進設(shè)備對廣藿香油治療陰道炎的物質(zhì)基礎(chǔ)、量效關(guān)系、藥理作用機理等進行了研究，表明廣藿香油對于陰道炎具較好的治療效果。隨后項目對廣藿香油栓劑的制備工藝、質(zhì)量標準草案等進行了研究制定，并對藥理作用與毒理進行了評價。 ② 基于“有效成分-病證-菌”理念篩選出抗耐藥菌新藥1個-廣藿香酮共軛取代衍生物（CDPC-B7）片劑 廣藿香酮是廣藿香油的有效成分之一，具有多種生物活性，包括胃腸道調(diào)節(jié)功能、抗炎和抗菌等作用。經(jīng)實驗證明，廣藿香酮能夠抑制白色念珠菌（Candida albicans）、新型隱球菌（Cryptococcus neoformans）、黑根霉菌（Rhizopus nigricans）和其他真菌，體內(nèi)研究表明對大腸埃希菌（E. coli）和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）均有抑制作用。而且，廣藿香酮單體對棒狀桿菌和金黃桿菌的最小抑菌濃度小于0.098 μg/mL。經(jīng)藥代動力學(xué)研究表明，廣藿香酮具有良好的口服吸收效果。 為了進一步優(yōu)化藥物抑菌療效，降低毒副作用，我們利用分子對接以及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等方法，研究了廣藿香酮復(fù)雜的抗菌作用機制和抗菌作用的靶點。并通過基于靶點藥物設(shè)計方法，針對性的設(shè)計了一類能與靶點緊密結(jié)合的廣藿香酮創(chuàng)新衍生物，并通過借助有機合成方法學(xué)手段對化合物合成工藝進行了設(shè)計和優(yōu)化，實現(xiàn)了創(chuàng)新廣藿香酮衍生物庫的構(gòu)建。隨后通過抗菌活性驗證、片劑制備工藝、質(zhì)量標準草案等進行了研究制定，并對藥理作用與毒理進行了評價。

該技術(shù)屬于微生物農(nóng)藥行業(yè)，使用的是專利菌種，制備工藝重 點解決了黃色籃狀菌分生孢子的發(fā)酵培養(yǎng)和與普通助劑生物相容性差的技術(shù)難 題，目前國內(nèi)沒有相關(guān)制劑研究和開發(fā)。本技術(shù)優(yōu)化了發(fā)酵條件，在配方中選 用了生物相容性好的助劑和保護劑，產(chǎn)品穩(wěn)定性好。生產(chǎn)加工操作相對容易； 黃色籃狀菌可濕性粉劑具備制劑穩(wěn)定，使用、貯存及運輸方便等特點。黃色籃 狀菌可濕粉劑對花生、棉花等多種作物土傳病害防效顯著，防治對象不容易產(chǎn)青島農(nóng)業(yè)大學(xué)科技成果介紹 2017 －57－ 生抗藥性，對人畜及天敵安全，是生產(chǎn)無公害農(nóng)產(chǎn)品的首選藥劑，經(jīng)在花生和 棉花上應(yīng)用，盆栽試驗防病效果 85%以上；田間試驗防病效果 60%以上，增產(chǎn) 10% 以上。 

氟嘧菌酯是農(nóng)藥殺菌劑，廣泛用于治療水稻，小麥，馬鈴薯，蔬菜，咖啡等作物的枯葉 病。氟嘧菌酯的商標名為，中文商品名，國外專利即將到期。 本課題組已完成氟嘧菌酯原料藥合成，工藝路線先進，有成本和環(huán)保優(yōu)勢，利潤空間大。 目前在進行制劑研究，計劃進行國家批文申請。

從多種環(huán)境中篩選出具有高效增殖和益生能力的枯草芽孢桿菌、臘樣芽孢桿菌、乳酸桿菌、酵母菌、反硝化菌等微生物菌株，分別建立了高密度發(fā)酵工藝和菌體回收、節(jié)能干燥、高活力保藏以及制劑復(fù)配技術(shù)。 

（一）蠟樣芽孢桿菌蠟樣芽孢桿菌NJYH63305是團隊自行篩選的有益芽孢桿菌，廣泛應(yīng)用于農(nóng)業(yè)、醫(yī)藥、食品保健、飼料等領(lǐng)域。在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域，是一種集抑菌、殺蟲、促生于一體的環(huán)境友好型高效生防制劑，對茶輪斑病菌、黃瓜枯萎病菌、立枯絲核菌、煙草赤星病菌、茶云紋葉枯病菌、小麥全蝕病菌、小麥紋枯病、尖鐮孢菌、鐮刀菌、終極腐霉菌等植物病害及小菜蛾具有較強抑制作用。在醫(yī)藥領(lǐng)域，可調(diào)節(jié)人體腸道微生態(tài)平衡，適于治療急慢性痢疾、腸炎、腹瀉、嬰幼兒腹瀉引起的腸功能紊亂等；在食品保健領(lǐng)域，可作為食品添加劑，長期服用能促進營養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收，減少腸道疾病的發(fā)生，提高免疫能力、增強抗病能力。 1、蠟樣芽孢桿菌國內(nèi)外研究進展目前，國內(nèi)外蠟狀芽孢桿菌研究大多處于實驗室內(nèi)研究階段，其商品化并應(yīng)用于農(nóng)業(yè)防治的實例較少。國內(nèi)市場上蠟樣芽孢桿菌農(nóng)用制劑大部分為復(fù)配試劑，同時其大規(guī)模培養(yǎng)過程中也存在不少問題，如發(fā)酵放大過程信息采集困難、制劑有效期不長、產(chǎn)品貨架期短等，這些問題的深入研究對解決蠟樣芽孢桿菌高密度培養(yǎng)瓶頸、降低蠟樣芽孢桿菌生產(chǎn)成本、促進細胞大規(guī)模培養(yǎng)領(lǐng)域重大突破具有重要意義。2、本課題組技術(shù)優(yōu)勢（1）團隊以項目為紐帶，建立了蠟樣芽孢桿菌在線監(jiān)控的高密度培養(yǎng)與多階段發(fā)酵集成技術(shù)，在1000L發(fā)酵罐上蠟樣芽孢桿菌活菌數(shù)高達800億個/g, 比初始培養(yǎng)提高了230%，達國際領(lǐng)先水平；（2）篩選的芽孢保護劑，可提高蠟樣芽孢桿菌活性，延長半衰期40％以上；（3）協(xié)同江蘇省農(nóng)科院及南京農(nóng)業(yè)技術(shù)推廣站進行綠色防控技術(shù)推廣，于江蘇浦口林大蔬菜基地、江寧區(qū)湖熟街道設(shè)施蔬菜基地、溧水傅家邊茶廠等地建立2800畝示范區(qū)，重點試驗核心區(qū)460畝。推廣示范區(qū)內(nèi)，蠟樣芽孢桿菌對水稻紋枯病、灰霉病、晚疫病等真菌病害抑制率達51.8％～85.9％，與蘇云金芽孢桿菌（Bt）進行增效試驗，小菜蛾殺滅率提高29%，降低化學(xué)農(nóng)藥使用量50％以上，農(nóng)藥殘留量低于國家無公害農(nóng)產(chǎn)品標準；（4）目前已在國內(nèi)外重要期刊發(fā)表學(xué)術(shù)論文10余篇，出版專著《高效有益微生態(tài)制劑開發(fā)與利用——蠟樣芽孢桿菌》，申請國家發(fā)明專利4項，授權(quán)3項，其中3項（ZL200910028025.1、ZL201010579133.0、ZL200910028320.7）在南京新百藥業(yè)有限公司成功實現(xiàn)轉(zhuǎn)化。（二）凝結(jié)芽孢桿菌團隊自行篩選獲得一株益生凝結(jié)芽胞桿菌NJYHHWG 877005，除具有和乳酸菌及雙歧桿菌同樣的保健功效外，還具有耐酸、耐熱、耐鹽、容易培養(yǎng)和保存的特點。凝結(jié)芽孢桿菌為兼性厭氧菌，進入腸道后會消耗游離氧，有利于厭氧微生物乳酸菌和雙歧桿菌的生長，多用于調(diào)節(jié)腸道內(nèi)微生態(tài)菌群平衡，團隊自主知識產(chǎn)權(quán)的凝結(jié)芽胞桿菌NJYHHWG 877005對甜瓜枯萎病菌、番茄早疫病菌、西瓜炭疽病菌等有很強的防治效果，可進行新型高效生物農(nóng)藥的開發(fā)。

本實用新型涉及一種乳酸菌計數(shù)裝置，包括透明計數(shù)盒，計數(shù)盒內(nèi)底部設(shè)置有計數(shù)線，計數(shù)盒一端設(shè)置為開口，開口上設(shè)置有密封蓋，計數(shù)盒側(cè)壁內(nèi)設(shè)置有電熱絲，計數(shù)盒兩側(cè)設(shè)置有滑軌，滑軌內(nèi)滑動設(shè)置有位于計數(shù)盒上方的放大鏡，計數(shù)盒底部設(shè)置有底座，底座內(nèi)設(shè)置有平板燈，平板燈和電熱絲均與控制器相連，控制器設(shè)置于底座內(nèi)；本實用新型結(jié)構(gòu)簡單，操作方便，計數(shù)過程中保證乳酸菌的活性，具有計數(shù)準確，效率高的特點。

可以量產(chǎn)/n該品種子實體叢生、或單生；片狀，有時疊生或叢生菊花狀，腹面光滑，黃褐色，極少絨毛，中凹，邊緣波狀或平滑，內(nèi)卷；耳片薄，半透明；背面淡黃褐色，有明顯脈紋，極少無脈紋。耳片直徑6～12cm，厚0.8－1.0mm，干后皺縮成耳廓狀。栽培方式為段木栽培，樹種以麻櫟、栓皮櫟、油桐、烏桕、楓香等樹種均可。在適宜栽培條件下（配方、地區(qū)和季節(jié)）每根段木產(chǎn)干耳120g以上。技術(shù)水平：國家認定食用菌新品種（編號：2008014）應(yīng)用前景：該品種來源于野生菌株馴化，經(jīng)多年系統(tǒng)選育和選優(yōu)復(fù)壯獲得。定植快，接種穴

 膽固醇又稱膽笛醇， 是動物組織細胞不可或缺的重要物質(zhì)， 它不但可以參加形成細胞膜， 而且

可以量產(chǎn)/n戊二醛是一種五碳雙縮醛化合物, 廣泛應(yīng)用于手術(shù)器械的滅菌和環(huán)境物品的消毒及食品餐具的滅菌與消毒等。由于戊二醛本身的內(nèi)在毒性以及使用不當而造成的健康危害時有發(fā)生。它對皮膚、粘膜與呼吸道有刺激、對部分人群有致敏作用，并可引發(fā)氣喘和炎性或纖維性肺病。此外，戊二醛在畜牧品方面所造成的生產(chǎn)和環(huán)境安全問題也很嚴重。作為一種畜牧生產(chǎn)領(lǐng)域常用的高效消毒劑，戊二醛在防治畜牧養(yǎng)殖常見病害的同時也造成了環(huán)境污染。殘留在土壤中的戊二醛不僅抑制了病原微生物生長，有益微生物的繁殖和生長也受到影響。該成

血吸蟲病至今仍是嚴重危害人類身體健康的一種重要人獸共患寄生蟲病。由218 于缺乏有效的預(yù)防血吸蟲感染的疫苗，治療手段局限于德國的怡黙克與拜耳藥廠 在 20 世紀 70 年代合作研發(fā)的廣譜抗蠕蟲藥吡喹酮。由于大規(guī)模使用，已經(jīng)出現(xiàn) 吡喹酮耐藥株流行的情況，給全世界的血吸蟲病防治帶來嚴重的困難與挑戰(zhàn)。 癸氧喹酯由英國 May—Baker 公司在 20 世紀 60 年代研制成功，主要作用是 阻礙球蟲子孢子的發(fā)育,預(yù)防雞的變位、柔嫩、巨型、堆型、毒害和布氏艾耳美 球蟲等引起的球蟲病。該藥物存在毒性低、治療效果好等顯著特點，是全球唯一 被日本、歐盟、美國、中國等國家和地區(qū)批準使用的化學(xué)合成抗球蟲藥。 本項目團隊研究發(fā)現(xiàn)一個癸氧喹酯衍生物 DQ1 具有較好的體外抗日本血吸 蟲活性，在 10 μM 下，72 小時后，100%的血吸蟲死亡，顯示出較好的血吸蟲病 治療前景，可以作為新型的抗血吸蟲病獸藥，獲得國家專利授權(quán)一項 （ZL201510889423.8），發(fā)表研究論文一篇（Chinese Chemical Letters.2017, 28, 1547–1552）。