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項(xiàng)目背景：我國是食管癌高發(fā)國家之一。中晚期食管癌的 5 年生存率不足 20%，而早期食管癌的 5 年生存率可超過 95%。因 此，提高早期食管癌檢出率，是改善患者預(yù)后、節(jié)約國家醫(yī)療資 源的有效途徑。目前用于食道癌的檢測(cè)和篩查方法有影像學(xué)檢測(cè) 技術(shù)、組織活檢、腫瘤血清標(biāo)識(shí)物檢測(cè)等。這些技術(shù)分別由于設(shè) 備和技術(shù)成本太高，侵入性太強(qiáng)和血清腫瘤標(biāo)識(shí)物(如 AFP、CEA、 CA125 和 CA199 等)對(duì)食管癌檢測(cè)的靈敏度太低，而無法大范圍 推廣。近年的研究顯示表觀遺傳學(xué)在癌癥的發(fā)生、發(fā)展中起著重 要作用。DNA 甲基化異常通常發(fā)生在癌癥早期，并貫穿癌癥的發(fā) 生和發(fā)展過程，其甲基化狀態(tài)一旦形成需要受到外界環(huán)境較長時(shí) 間的持續(xù)刺激才會(huì)發(fā)生改變，因此 DNA 甲基化指標(biāo)的檢測(cè)可以作 為癌癥診斷、早期篩查以及預(yù)后的重要生物指標(biāo)。本項(xiàng)目擬通過 篩選食管癌相關(guān)甲基化基因，建立基于 qPCR/數(shù)字 PCR 的食管癌 基因甲基化檢測(cè)方法，獲取檢測(cè)速度更快、靈敏度更高、特異性 和準(zhǔn)確性更強(qiáng)的檢測(cè)技術(shù)，提高食道癌早癌檢出率，改善治療效 果，降低死亡率。并對(duì)青島西海岸地區(qū) 45-74 歲癌癥高發(fā)人群進(jìn) 行惠民篩查，以提高民眾癌癥早篩早診意識(shí)，降低未來的發(fā)病率 和死亡率，減輕個(gè)人及家庭負(fù)擔(dān)，達(dá)到惠民的重要意義。同時(shí)通 過大樣本量的檢測(cè)，形成完善的食管癌篩查體系，建立食管癌防治新模式。 所需技術(shù)需求簡要描述：1.對(duì)食管癌患者的腫瘤組織樣本進(jìn) 行 qPCR/數(shù)字 PCR 分析，篩選出食管癌特異性的甲基化基因，驗(yàn) 證其作為早篩標(biāo)志物的可行性。2.構(gòu)建針對(duì)食管癌篩查的判斷模 型，獲取具有更高靈敏度、特異性和準(zhǔn)確性的檢測(cè)方法，實(shí)現(xiàn)食 管癌的早期篩查與診斷。3.對(duì)青島西海岸或周邊地區(qū) 45-74 歲符 合食管癌早篩的人群，進(jìn)行大規(guī)模的食管癌篩查，開展食管癌重 大疾病篩查的惠民項(xiàng)目。  對(duì)技術(shù)提供方的要求:1.需要具備 qPCR/數(shù)字 PCR 平臺(tái)和高 性能計(jì)算機(jī)平臺(tái)等設(shè)備，以及掌握 qPCR/數(shù)字 PCR 檢測(cè)技術(shù)以及 生物信息分析技術(shù)的人員。2.可以提供食管癌患者及正常人群的 組織樣本 

研究發(fā)現(xiàn)的新型細(xì)胞滲透肽KRP，可通過穩(wěn)定的共價(jià)鍵結(jié)合細(xì)胞毒性抗癌藥物阿霉素(DOX), 形成復(fù)合體KRP-DOX。在血液循環(huán)中，帶有較多正電荷的KRP能與腫瘤細(xì)胞膜負(fù)電荷發(fā)生靜電結(jié)合，有利于腫瘤細(xì)胞攝取KRP，從而攜帶DOX定向運(yùn)送并蓄積到腫瘤組織中，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核,達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。同時(shí)，KRP-DOX很少被細(xì)胞內(nèi)溶酶體破壞。腫瘤負(fù)荷的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，KRP-DOX顯著改善了腫瘤治療效率，明顯減少了對(duì)心臟等正常組織細(xì)胞的損傷，且毒副作用低。此外，與抗體策略相比，KRP分子量小(6.4道爾頓)，不需要?jiǎng)游锛纯梢?guī)模化生產(chǎn)，質(zhì)量容易控制，制造成本低，而且無異種蛋白的免疫反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，因此具有較好的開發(fā)和應(yīng)用前景。

課題組前期對(duì)乳腺癌患者新輔助化療前后的腫瘤標(biāo)本進(jìn)行研究，首次通過高通量篩選的膜蛋白（CD10和GPR77）鑒定了一種在腫瘤微環(huán)境富集的成纖維細(xì)胞亞群5。這群CD10+GPR77+ CAFs能夠維持腫瘤干細(xì)胞的特性，引起腫瘤化療耐受。更重要的是，靶向GPR77顯著減少了這群CAFs和腫瘤干細(xì)胞的數(shù)量，提高了腫瘤化療的敏感性，提示靶向CAFs具有良好的治療價(jià)值。? 為了幫助CAFs的功能意義和分子機(jī)制被基礎(chǔ)研究和新藥研發(fā)者們進(jìn)一步認(rèn)識(shí)和更全面地了解，本文對(duì)CAFs的生物學(xué)特征、細(xì)胞起源、表型可塑性和功能異質(zhì)性進(jìn)行了系統(tǒng)的總結(jié)，深入闡述了CAFs與腫瘤細(xì)胞和其他間質(zhì)細(xì)胞之間的相互作用，并以何種角色參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和耐藥等過程，重點(diǎn)討論了如何靶向或利用這些細(xì)胞進(jìn)行癌癥的治療，以及CAFs靶向療法引入臨床存在的問題和挑戰(zhàn)。

本發(fā)明公開了一種靶向巨噬細(xì)胞的制劑，屬于藥物制劑領(lǐng)域。本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有的CYW藥物傳輸時(shí)的缺陷。本發(fā)明解決技術(shù)問題的技術(shù)方案是提供一種新的靶向巨噬細(xì)胞的制劑。該靶向巨噬細(xì)胞的制劑是由囊狀的酵母細(xì)胞壁內(nèi)裝載自組裝的載藥納米粒得到。本發(fā)明還提供靶向巨噬細(xì)胞的制劑的制備方法，該方法是將共聚物和所述待裝載的藥物送入囊狀的酵母細(xì)胞壁內(nèi)部進(jìn)行自組裝形成載藥納米粒，以得到囊狀的酵母細(xì)胞壁裝載自組裝的載藥納米粒的靶向巨噬細(xì)胞的制劑。

該多肽可望直接開發(fā)為國家原創(chuàng)抗癌一類新藥或作為分子導(dǎo)彈用于抗腫瘤新藥研發(fā)和分子標(biāo)記。

利用該化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)，團(tuán)隊(duì)成功地實(shí)現(xiàn)了針對(duì)人乳腺癌腫瘤樣本中酪氨酸磷酸化蛋白及其復(fù)合物的高選擇性富集和規(guī)模化蛋白質(zhì)組學(xué)分析。與傳統(tǒng)的免疫組化技術(shù)相比，該技術(shù)將重要藥物靶點(diǎn)蛋白Her2的檢測(cè)靈敏度提高了約100倍，有望更為精準(zhǔn)地指導(dǎo)靶向性抗癌藥赫賽汀（Herceptin）的臨床使用。更為重要的是，該技術(shù)發(fā)現(xiàn)了一種針對(duì)Her2表達(dá)陰性的乳腺癌病人的潛在的新藥物靶點(diǎn)PDGFRB。乳腺癌動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該藥物靶點(diǎn)的抑制可以顯著地抑制乳腺癌腫瘤生長。總之，該化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)研究策略有望為新一代癌癥藥物靶點(diǎn)蛋白和生物標(biāo)記物的規(guī)模化發(fā)現(xiàn)提供幫助。

首個(gè)大規(guī)模鼻咽癌患者生存相關(guān)的遺傳學(xué)研究，涉及來自中國南方和新加坡等地多個(gè)隊(duì)列的5553例患者，發(fā)現(xiàn)RPA1基因變異與鼻咽癌患者總體生存期長短相關(guān)，進(jìn)一步研究RPA1生物學(xué)功能，說明其可作為鼻咽癌預(yù)后分子標(biāo)志物和放射治療增敏的潛在靶標(biāo)。 該研究充分利用我校腫瘤防治中心在國內(nèi)外鼻咽癌診治方面的優(yōu)勢(shì)基礎(chǔ)，總共納入了自2003年至2015年就診于我校腫瘤防治中心的5008例鼻咽癌患者，并聯(lián)合自2008年至2018年就診于新加坡國立癌癥中心的545例鼻咽癌患者，具有研究隊(duì)列規(guī)模大、時(shí)間跨度長等優(yōu)勢(shì)特點(diǎn)。2012年起，利用芯片技術(shù)獲得全外顯子范圍的遺傳學(xué)信息，通過關(guān)聯(lián)分析和兩階段多個(gè)獨(dú)立人群樣本相互驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)位于17號(hào)染色體上RPA1基因3′-UTR區(qū)域的單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點(diǎn)rs1131636與鼻咽癌患者總生存時(shí)長呈顯著關(guān)聯(lián)，攜帶風(fēng)險(xiǎn)等位基因的患者其死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了33%?功能學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，位于RPA1基因3′-UTR區(qū)域的rs1131636位點(diǎn)對(duì)RPA1基因的表達(dá)起重要的調(diào)控作用。體外細(xì)胞模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，RPA1表達(dá)上調(diào)能夠促進(jìn)鼻咽癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移并且提高其對(duì)放療的抵抗性；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)了RPA1表達(dá)上調(diào)能夠提高鼻咽癌細(xì)胞在小鼠體內(nèi)的成瘤能力；在復(fù)發(fā)患者腫瘤中，RPA1表達(dá)水平顯著增加，提示RPA1在鼻咽癌的進(jìn)展過程中發(fā)揮著重要的作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，該rs1131636位點(diǎn)等位基因C提高與miR-1253結(jié)合能力，抑制其上游基因RPA1的正常翻譯，降低RPA1蛋白水平。這些結(jié)果提示，相比于rs1131636-CT和-TT基因型，攜帶-CC基因型患者腫瘤在miR-1253作用下，RPA1表達(dá)水平下降，放射射線敏感性提高，腫瘤惡性程度降低，預(yù)后情況良好。       該項(xiàng)研究成果首次發(fā)現(xiàn)RPA1基因可作為新的鼻咽癌預(yù)后預(yù)測(cè)分子標(biāo)記物，同時(shí)RPA1是潛在的放療增敏劑和靶向藥物作用靶點(diǎn)，為后續(xù)開展疾病的精準(zhǔn)治療和藥物研發(fā)提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)，有望最終提高鼻咽癌患者的治療效果和遠(yuǎn)期生存率。

【發(fā) 明 人】王旭東；葛盛；沈健；晏婷婷【技術(shù)領(lǐng)域】本發(fā)明涉及一種保健食品及其制備方法，具體地說是一種防治卵巢早衰的保健品及其制備方法。【摘要】本發(fā)明公開了一種防治卵巢早衰的保健品及其制備方法，該保健品包括下列原料：枸杞子、女貞子、熟地黃、淫羊藿、補(bǔ)骨脂、菟絲子；還包括覆盆子、花生、紅棗、黃豆。它的制備方法是：首先按照重量配比稱取原料，然后用乙醇浸泡，后回流提取，過濾，濾液備用，濾渣繼續(xù)回流提取兩次，每次用乙醇回流提取，再過濾，濾液備用，合并上述濾液，并濃縮至無醇味，得醇提液；濾渣加水煎煮二次，過濾得水提液，合并醇提液與水提液即得。本發(fā)明保健品具有良好的改善卵巢功能的作用，尤其是對(duì)40歲左右的婦女，有改善卵巢功能，發(fā)揮雌激素樣作用，改善卵巢功能衰退引起的體重減輕、多汗等癥狀，調(diào)節(jié)卵巢對(duì)促性腺激素的反應(yīng)性，促進(jìn)卵泡發(fā)育等功效。

世界上還沒有這類產(chǎn)品上市或進(jìn)入臨床研究。本項(xiàng)目技術(shù)具有完全的我國知識(shí)產(chǎn)權(quán)，有關(guān)技術(shù)與工藝正準(zhǔn)備申請(qǐng)國家發(fā)明專利。 與國內(nèi)外現(xiàn)有的抗癌藥物相比，靶向性納米與微球抗癌藥物具有以下的優(yōu)點(diǎn)： （1）毒性低。本產(chǎn)品在體內(nèi)具有較低的滲透壓與毒性，特別是能在腫瘤部位選擇性地釋藥，特異性地殺死癌細(xì)胞同時(shí)又不損傷正常細(xì)胞，有效地降低藥物的毒副作用，其毒性比臨床應(yīng)用的抗癌藥物至少低2倍。 （2）具有腫瘤靶向性與專一選擇性。小鼠體內(nèi)藥物分布實(shí)驗(yàn)表明，靶向性納米與微球抗癌藥物能與腫瘤細(xì)胞特異性結(jié)合和內(nèi)化，主動(dòng)地改變?cè)隗w內(nèi)的自然分布，導(dǎo)向并富集至腫瘤組織或細(xì)胞內(nèi)，可被腫瘤攝取，在體內(nèi)顯示特異性分布，在靶腫瘤中的濃度較高，選擇性殺傷癌細(xì)胞，從而實(shí)現(xiàn)靶向給藥。 （3）療效好，抗癌活性高。靶向性高分子抗癌藥物具有良好的控制釋放性能，且在釋藥過程中能較好地維持有效血藥濃度，特別是能在腫瘤部位選擇性地釋藥，特異性地殺死癌細(xì)胞同時(shí)又不損傷正常細(xì)胞，能有效地誘導(dǎo)人體肝癌等細(xì)胞（Bel-7204）凋亡。其抗癌活性至少是臨床應(yīng)用抗癌藥物的4倍。 （4）療效時(shí)間長。臨床應(yīng)用的抗癌藥物在體內(nèi)最多只能維持30分鐘，而靶向性高分子抗癌藥物可富集于腫瘤組織或細(xì)胞內(nèi)，在腫瘤（如人體肝癌Bel-7204等細(xì)胞）具有較長的停留時(shí)間，便于長時(shí)間選擇性殺傷癌細(xì)胞，從而實(shí)現(xiàn)靶向給藥。而且療效時(shí)間長短，可以隨意調(diào)節(jié)控制。 （5）用藥量小。靶向性高分子抗癌藥物具有良好的控制釋放性能，極大提高藥物的生物利用率，而且對(duì)藥物具有很好的保護(hù)功能，減少藥物在體內(nèi)被破壞。與臨床應(yīng)用的抗癌藥物相比，其給藥劑量至少可以減少2倍。 （6）不需要頻繁服藥，可以減少病人的痛苦。 （7）具有完全的我國知識(shí)產(chǎn)權(quán)，有關(guān)技術(shù)與工藝正準(zhǔn)備申請(qǐng)國家發(fā)明專利。 目前已經(jīng)完成了靶向性高分子抗癌藥物實(shí)驗(yàn)室小試研制、制備工藝優(yōu)化與體內(nèi)外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。將進(jìn)行中試研究，生產(chǎn)足夠的產(chǎn)品，重新進(jìn)行正式的結(jié)構(gòu)表征，并邀請(qǐng)有權(quán)限的專業(yè)醫(yī)院進(jìn)行臨床前體內(nèi)外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，收集整理充足的藥物數(shù)據(jù)，準(zhǔn)備申請(qǐng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

中試階段/n該成果是篩選、獲取并驗(yàn)證特異性高、活性好、成藥性強(qiáng)的靶向性先導(dǎo)化合物；完成臨床前的原理驗(yàn)證工作。階段性成果或結(jié)題成果情況：論文/共享專利；與藥企共同研發(fā)實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。臨床前驗(yàn)證工作預(yù)期需要3-5 年完成。(預(yù)期)成果的先進(jìn)性或獨(dú)特性：新藥創(chuàng)制的源頭創(chuàng)新環(huán)節(jié)，是一級(jí)新藥（First-in-class）創(chuàng)制的基礎(chǔ)。成果的社會(huì)/經(jīng)濟(jì)意義(價(jià)值):為肥胖、2 型糖尿病等重大慢性疾病的新藥研發(fā)提供全新的