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鹽酸多西環(huán)素可與細(xì)胞遷移運(yùn)動(dòng)相關(guān)的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和黏著斑激酶（FAK）發(fā)生相互作用，通過抑制腫瘤細(xì)胞粘附并誘導(dǎo)其失巢凋亡，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的支持性生長(zhǎng)、侵襲和血道轉(zhuǎn)移，綜合發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。 一、項(xiàng)目分類 重大科學(xué)前沿創(chuàng)新 二、成果簡(jiǎn)介 癌癥是世界嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)公布的數(shù)據(jù)顯示，每年全球約 800 萬人死于癌癥。《2012 年中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》提出，嚴(yán)重威脅我國(guó)居民健康的癌癥主要是肺癌。男性其他主要腫瘤死亡包括肝癌、胃癌、食管癌；女性其他主要腫瘤死亡包括乳腺癌、胃癌、肝癌等。目前我國(guó)腫瘤的發(fā)病率為 285.91/10 萬，平均每天每分鐘有 6 人被診斷為惡性腫瘤，因此抗腫瘤藥物的研發(fā)非常迫切。 項(xiàng)目組研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸多西環(huán)素可與細(xì)胞遷移運(yùn)動(dòng)相關(guān)的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和黏著斑激酶（FAK）發(fā)生相互作用，通過抑制腫瘤細(xì)胞粘附并誘導(dǎo)其失巢凋亡，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的支持性生長(zhǎng)、侵襲和血道轉(zhuǎn)移，綜合發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。 項(xiàng)目特色和創(chuàng)新之處： 項(xiàng)目組通過體外細(xì)胞增殖試驗(yàn)和細(xì)胞侵襲試驗(yàn)，篩選出多西環(huán)素對(duì)其具有較好抑制生長(zhǎng)和抗遷移效果的3種腫瘤類型：肺癌、乳腺癌和黑色素瘤，其IC50 均在2.5 μM 以下；體內(nèi)小鼠荷瘤試驗(yàn)結(jié)果顯示：多西環(huán)素對(duì)小鼠B16 黑色素移植瘤、小鼠Lewis 肺癌移植瘤、裸鼠MCF-7乳腺癌移植瘤以及裸鼠H446 小細(xì)胞肺癌移植瘤的生長(zhǎng)有明顯的抑制作用，最高抑瘤率分別為73%、68%、98%和81%；此外，多西環(huán)素可以增加荷瘤小鼠的體重，改善荷瘤小鼠的生存狀態(tài)，表明多西環(huán)素對(duì)黑色素瘤具有很好的抗腫瘤活性，且毒性和副作用均較低。多西環(huán)素用于抗腫瘤治療，其用藥劑量不超過原說明書中抗菌治療的用法用量，安全性有保障，具有良好的前景和臨床應(yīng)用價(jià)值。

紅土創(chuàng)新基金管理有限公司于2014年6月5日獲證監(jiān)會(huì)證監(jiān)許可（2014）562號(hào)文批準(zhǔn)設(shè)立，2014年6月18日在深圳市市場(chǎng)監(jiān)督管理局注冊(cè)成立，注冊(cè)地位于深圳，且于2014年6月23日取得中國(guó)證券監(jiān)督委員會(huì)核發(fā)的A093號(hào)《基金管理資格證書》。紅土創(chuàng)新基金由深圳市創(chuàng)新投資集團(tuán)有限公司100%出資，注冊(cè)資本1.5億元人民幣。同時(shí)擁有公募基金管理資格和特定客戶資產(chǎn)管理業(yè)務(wù)資格。 紅土創(chuàng)新基金管理有限公司團(tuán)隊(duì)成員80%來自于公募基金行業(yè)，20%骨干力量來自于股東單位。團(tuán)隊(duì)成員擁有優(yōu)秀的學(xué)識(shí)背景、深厚的實(shí)踐功底，投資、研究、管理團(tuán)隊(duì)平均具有10年以上從業(yè)經(jīng)驗(yàn)。 紅土創(chuàng)新基金在公募基金業(yè)務(wù)的優(yōu)良傳承基礎(chǔ)上，借力股東對(duì)創(chuàng)業(yè)投資行業(yè)的深入理解，外加國(guó)內(nèi)獨(dú)創(chuàng)的博士后工作站研究支持，充分利用一級(jí)市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)向二級(jí)市場(chǎng)延伸，將紅土創(chuàng)新基金打造成為以權(quán)益類投資為特色的創(chuàng)新型資產(chǎn)管理機(jī)構(gòu)。 

成都泰盟軟件有限公司是中國(guó)的一家科技公司，總部位于四川省成都市成龍大道888號(hào)經(jīng)開區(qū)總部經(jīng)濟(jì)港A9。成都泰盟軟件有限公司主要產(chǎn)品有BL系列生物信號(hào)采集與分析系統(tǒng)（生物機(jī)能實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)）、行為學(xué)實(shí)驗(yàn)分析系統(tǒng)、無創(chuàng)血壓測(cè)量系統(tǒng)、神經(jīng)電生理系統(tǒng)、醫(yī)學(xué)圖像分析系統(tǒng)、微循環(huán)觀測(cè)分析系統(tǒng)、醫(yī)學(xué)機(jī)能虛擬實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)、醫(yī)學(xué)虛擬仿真實(shí)驗(yàn)教學(xué)中心、動(dòng)物跑步機(jī)、動(dòng)物呼吸機(jī)、恒溫平滑肌槽、加熱兔/鼠臺(tái)、腦立體定位儀、超級(jí)抗干擾電生理實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)；傳感器、神經(jīng)屏蔽盒、刺激電極等配套實(shí)驗(yàn)附件。成都泰盟軟件有限公司自成立至今，自主研發(fā)多項(xiàng)專利產(chǎn)品。 成都泰盟軟件有限公司，自1998年推出國(guó)內(nèi)第一套基于Windows的生物信號(hào)采集系統(tǒng)以來，一直致力于生命科學(xué)教學(xué)科研系統(tǒng)的軟硬件研發(fā)。二十余年來，成都泰盟深耕醫(yī)學(xué)教學(xué)領(lǐng)域，通過不斷的微創(chuàng)新，提升醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)的效率和質(zhì)量，幫助學(xué)校培養(yǎng)一批又一批各類醫(yī)學(xué)人才。我們懷著對(duì)生命科學(xué)的敬畏之心，以嚴(yán)謹(jǐn)?shù)墓ぷ鲬B(tài)度，通過不斷的努力，為生命科學(xué)的發(fā)展貢獻(xiàn)綿薄之力。 科學(xué)技術(shù)在飛速發(fā)展，與之對(duì)應(yīng)的是新的先進(jìn)教學(xué)技術(shù)的不斷涌現(xiàn)。為提高實(shí)驗(yàn)教學(xué)的效率，實(shí)驗(yàn)設(shè)備的信息化、集成化、網(wǎng)絡(luò)化的發(fā)展已是必然趨勢(shì)，公司的實(shí)驗(yàn)室完整解決方案為學(xué)校提供專業(yè)的一站式服務(wù)，高效地解決實(shí)驗(yàn)室建設(shè)一系列問題；另一方面，虛擬仿真技術(shù)在實(shí)驗(yàn)教學(xué)上應(yīng)用越來越廣泛，公司從2007年開始布局虛擬教學(xué)系統(tǒng)，目前，虛擬管理系統(tǒng)、虛擬課件、VR等都已成熟應(yīng)用，滿足廣大院校建設(shè)虛擬仿真實(shí)驗(yàn)教學(xué)的迫切需求。 公司堅(jiān)持自主研發(fā)的同時(shí)，也把目光投向全球，引進(jìn)國(guó)外的先進(jìn)技術(shù)，以更好地服務(wù)科研團(tuán)隊(duì)。我們與國(guó)外 神 經(jīng) 科 學(xué) 儀 器 知 名 品 牌Sutter、Mightex、A-M Systems、Neurolabware等建立良好的合作關(guān)系，將他們的先進(jìn)設(shè)備引入國(guó)內(nèi)，以幫助國(guó)內(nèi)科研水平的更好發(fā)展。 公司秉承誠信、協(xié)作、創(chuàng)新、卓越的文化理念，將盡最大努力為廣大新老合作伙伴提供更好的服務(wù)，為促進(jìn)生命科學(xué)的發(fā)展貢獻(xiàn)力量！

本發(fā)明公開了通式I所示的川貝母生物堿類化合物在制備鎮(zhèn)咳、祛痰和/或抗炎藥物中的用途,其中,R1為:=O或R2為:H;R3為:H;R4為H或OH;R5為:O或無。其中,西貝堿、川貝酮、西貝堿氮氧化物、異浙貝甲素、異浙貝甲素氮氧化物和10倍量的磷酸可待因具有相近的鎮(zhèn)咳效果,并且該5種單體的鎮(zhèn)咳、抗炎作用也優(yōu)于貝母甲素、貝母乙素;其中,貝母甲素、貝母乙素、西貝堿、西貝堿氮氧化物、異浙貝甲素氮氧化物具有良好的祛痰作用。本發(fā)明還公開了瓦布貝母總生物堿提取物及其制備方法和用途。

該項(xiàng)目通過建立四種不同致病因素（包括博來霉素、百草枯、二 氧化硅和脂多糖加香煙提取物）誘導(dǎo)的肺纖維化動(dòng)物模型，實(shí)驗(yàn)結(jié)果 表明多西環(huán)素可明顯降低肺纖維化模型動(dòng)物的肺系數(shù)，改善肺組織纖 維化程度，降低肺纖維化病理評(píng)分及肺組織中膠原的含量，降低慢性 炎癥介導(dǎo)的肺纖維化模型小鼠血清中炎癥因子 TNF-α、TGF-β1、IL- 4 的含量，增加 IFN-γ的含量。除此之外，多西環(huán)素還可以增加肺纖 維化模型小鼠的體重，改善模型小鼠的生存狀態(tài)，顯示出多西環(huán)素對(duì) 肺纖維化具有很好的治療效果，且毒性和副作用均較低。 課題組研究發(fā)現(xiàn)多西環(huán)素可通過抑制氣道和肺上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因 子 Twist1, Snail, Slug 和間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物 Vimentin 的表達(dá)，并增加 E-cadherin 的表達(dá)，從而使上皮細(xì)胞維持其原有極性和緊密連接，抑 制細(xì)胞骨架重塑，從而抑制其向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)變和活化，減少細(xì) 胞外基質(zhì)的分泌及其在肺間質(zhì)的過度沉積，進(jìn)而抑制肺纖維化的病理 過程。本項(xiàng)目藥理機(jī)制有一定的深入研究，已申請(qǐng)了專利（專利號(hào) 201410514986.4）并完成臨床前實(shí)驗(yàn)，獲得了臨床試驗(yàn)批件（批件號(hào)： 2017L01323） 技術(shù)創(chuàng)新點(diǎn)： 1）目前肺纖維化上市藥物療效不甚理想，急需開發(fā)新型有效藥 物， 多西環(huán)素在臨床前研究中表現(xiàn)出良好的抗肺纖維化效果，開發(fā) 潛力很大。2）多西環(huán)素本身即為抗生素，可達(dá)到抗感染、抗炎與抗組織纖 維化的多重功效。 3）與其他治療肺纖維化藥物相比，多西環(huán)素毒副作用低，患者 依從性好。 4）該類化合物合成方便，生產(chǎn)工藝成熟，可快速的投入生產(chǎn)并 獲得高效制劑。 市場(chǎng)應(yīng)用前景： 近年來肺纖維化的發(fā)病率不高（8/10 萬人），但一直呈現(xiàn)上升趨 勢(shì)。肺纖維化患者從出現(xiàn)呼吸道癥狀到呼吸窘迫死亡的中位生存時(shí)間 僅為 28.2 個(gè)月，從診斷建立到死亡的平均生存時(shí)間為 3.2～5 年， 肺纖維化 5 年病死率超過 40%，其自然緩解相當(dāng)罕見(<1%)，甚至 比某些惡性腫瘤死亡率還高。從這些數(shù)據(jù)可以看出，肺纖維化已經(jīng)給 我國(guó)人民的生命健康造成嚴(yán)重的不良影響。目前治療肺纖維化的上市 藥物僅有吡非尼酮和尼達(dá)尼布兩種，吡非尼酮 2015 年全球銷售額為 5.63 億美元，2016 年第一季度該藥銷售額為 1.78 億美元。尼達(dá)尼布 于 2015 年被納入 ATS/ERS/JRS/ALAT 特發(fā)性肺纖維化診治國(guó)際循證 指南的推薦用藥，當(dāng)年銷售額達(dá) 3 億歐元，2016 年尼達(dá)尼布的銷售 額翻倍達(dá)到 6.13 億歐元，2017 年上半年達(dá)到 4.29 億歐元。這兩種藥 物都是由國(guó)外研發(fā)銷售，目前國(guó)內(nèi)臨床上需要開發(fā)療效佳、安全性較 好、自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的治療肺纖維化藥物，因此鹽酸多西環(huán)素市場(chǎng)前景 良好。 合作方式及條件： 希望進(jìn)行專利轉(zhuǎn)讓，或者與投資者共同開發(fā)，申報(bào)臨床試驗(yàn)批件， 并進(jìn)行臨床研究。 已獲得的知識(shí)產(chǎn)權(quán)： 多西環(huán)素的應(yīng)用（治療肺纖維化）（專利號(hào)：201410514986.4 ） 本項(xiàng)目已獲得新藥臨床批件，批件號(hào)碼為 2017L01323。