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本發(fā)明涉及一種含匹伐他汀與替米沙坦組成的藥物組合物，其含有匹伐他汀或其鹽和替米沙坦或其鹽。該藥物組合物在治療高血脂和高血壓方面有協(xié)同效果，且優(yōu)于現(xiàn)有技術。

共晶技術是提高化合物水中溶解度的有效手段，通過控制分子間相互作用，在不改變化學結構的情況下，改變原料藥的理化性質。本課題合成了3個氨魯米特新共晶，新共晶的水中溶解度與原料相比，均有明顯提高。 一、項目分類 關鍵核心技術突破 二、技術分析 研發(fā)背景：氨魯米特（Aminoglutethimide，3-乙基-3-(4-氨基苯基)-2，6-哌啶二酮）是一種腎上腺皮質激素抑制藥及抗腫瘤藥。結構：   氨魯米特的抗癌機理是P450芳香化酶的抑制劑，阻止雄激素轉變?yōu)榇萍に亍＿M而抑制腫瘤細胞的生長。臨床適應癥是：用于絕經后或卵巢切除后的晚期乳腺癌，對雌激素受體或孕激素受體陽性患者療效較好。用于皮質醇增多癥(柯興綜合征)，抑制腎上腺皮質功能。 需要解決的問題：氨魯米特在水中極微溶解，溶解度約為2mg/ml。屬于微溶物質。不僅影響了藥物的生物利用度，而且嚴重影響該藥物的新藥開發(fā)和臨床使用效果。 創(chuàng)新性： 本課題合成了3個氨魯米特新共晶，新共晶的水中溶解度與原料相比，均有明顯提高。新共晶結構見圖1、圖2、圖3。 圖1氨魯米特-3,5-二硝基苯甲酸共晶 圖2氨魯米特-間甲基苯甲酸共晶 圖3 一種氨魯米特+2-硝基苯甲酸 技術先進性：共晶技術是提高化合物水中溶解度的有效手段，通過控制分子間相互作用，在不改變化學結構的情況下，改變原料藥的理化性質。共晶體使活性藥物成分(API)除了物理化學性質外，其流動性、化學穩(wěn)定性、壓縮性和吸濕性也發(fā)生變化。共晶體成為一種潛在的新藥固體形式，有很好的開發(fā)和應用前景[1-3]。 推廣應用價值：提高藥物水中溶解度的方法很多，共晶技術是其中比較有效的一種手段，該合成技術不需要特殊條件和設備，成本低、容易實現(xiàn)。具有開發(fā)成新藥的市場應用前景。 本課題合成的三個氨魯米特新共晶的溶解度與國外文獻報道氨魯米特共晶溶解度對比情況，見表2。 表2 三個氨魯米特新共晶與國外文獻報道情況對比 化合物名稱 水中溶解度 （mg/mL） 水中溶解度提高倍數(shù)（倍） 氨魯米特原料藥 2.025   氨魯米特-3,5-二硝基苯甲酸共晶 (AG-DNBA)# 6.064 3 氨魯米特-間甲基苯甲酸共晶 (AG-m-TA)# 3.660 1.8 氨魯米特-2-硝基苯甲酸共晶 (AG-2-NTA)#   6.0 3 氨魯米特-咖啡因共晶 （AMG-CAF）* 6.0 3 氨魯米特-尼古丁共晶 （AMG-NIC）* 5.5 2.75 氨魯米特-乙酰胺共晶 （AMG-NIC）* 4.8 1.9   注：#是本課題組合成的氨魯米特共晶水中溶解度情況。 *是文獻報道合成的氨魯米特共晶水中溶解度情況[4]。

研發(fā)階段/n本成果針對牛奶中青霉素類藥物殘留問題，建立了檢測牛奶中青霉素類殘留的微生物學快速篩選方法，各項技術指標符合國家有關要求。在上述方法的基礎上研制出的微生物學快速檢測試劑盒，經穩(wěn)定性、交叉反應和動物殘留等試驗研究，該試劑盒的靈敏度、假陽性率等性能指標與國外同類先進產品一致；與儀器分析法-高效液相色譜法(HPLC)具有良好的相關性。經多家單位復核和應用，該試劑盒的靈敏度、特異性和假陽性率等指標能滿足青霉素類藥物殘留的檢測要求。該成果總體達到國際先進水平。應用前景：本成果操作簡便實用，重現(xiàn)性好，

深圳國際研究生院王興軍教授團隊研發(fā)出一套穿戴式智能化隔離監(jiān)測系統(tǒng)和一套高通量非接觸式大規(guī)模疑似病患篩查系統(tǒng)。 “自動隔離監(jiān)測系統(tǒng)”采用可貼身佩戴的體溫傳感器，輕巧方便，可以佩戴于額頭或腋下等部位，可實時對體溫進行采集。采集的數(shù)據(jù)通過網(wǎng)關或手機傳至云服務平臺進行數(shù)據(jù)整合和數(shù)據(jù)可視化，當出現(xiàn)數(shù)據(jù)不正常或出現(xiàn)被隔離者離開監(jiān)測區(qū)域時，系統(tǒng)都會進行報警。對于在隔離期內生理數(shù)據(jù)正常的人員，可以在一定時間之內不用重復測量，避免重復檢查。 “高通量非接觸式大規(guī)模篩查設備”可以放置于火車站、地鐵站、海關等人流密度較高的區(qū)域，利用紅外熱成像設備和可見光采集設備，搭配智能算法，可以實現(xiàn)在高人流密度區(qū)域同時對多人非接觸式地、即時地采集體溫和血氧數(shù)據(jù)，及時篩查出疑似患者，預防輸入性病例。采集的數(shù)據(jù)將上傳至云平臺，用于進行公共衛(wèi)生數(shù)據(jù)統(tǒng)計和數(shù)據(jù)交互。相關數(shù)據(jù)還能直接對接到衛(wèi)生部門，方便進行后續(xù)的跟蹤觀測、診斷治療。上述兩套系統(tǒng)可以為疫情隔離監(jiān)測和大規(guī)模排查篩查提供全覆蓋的服務，猶如“防疫天眼”，產品正在加緊研發(fā)。

該項目是在國家自然科學基金《肌球蛋白輕鏈激酶基因調控在腫瘤細胞轉移中作用》和《肌球蛋白輕鏈激酶在腫瘤轉移中的作用及其分子機理研究》項目的資助下完成的。目前，正在應用高轉移傾向的人乳腺癌細胞系進行腫瘤轉移分子機理的研究。/line腫瘤的侵襲與移轉是惡性腫瘤最基本的生物學特性之一，也是腫瘤患者死亡的重要原因。然而，有關轉移的確切機制目前尚不十分清楚。因此，腫瘤轉移一直是腫瘤學研究的一個熱點。建立理想的腫瘤轉移動物模型對深入進行腫瘤轉移的研究具有重要的意義。SCID鼠為嚴重聯(lián)合免疫缺陷（Severecombinedimmunodeficiency，SCID）鼠，幾乎完全喪失T和B淋巴細胞免疫功能，缺乏體液和細胞免疫功能。本方法2003年6月27日申請了國家發(fā)明專利，申請?zhí)枺?3130264.5，我們應用SCID鼠腫瘤轉移動物模型，從乳腺癌細胞系MCF-7篩選到了一株具有高轉移傾向的乳腺癌細胞株，命名為LM-MCF-7，為乳腺癌MCF-7細胞的轉移亞克隆。/line技術指標和成熟程度：本發(fā)明采用含有小牛血清的RPMI1640培養(yǎng)液培養(yǎng)LM-MCF-7細胞，使其能體外長期生長和穩(wěn)定傳代。經實驗觀察與驗證，體外生長的LM-MCF-7具有典型的上皮樣形態(tài)，接觸生長抑制喪失。遺傳學研究證實該細胞為異倍體，染色體數(shù)目和結構畸變嚴重，符合惡性腫瘤的遺傳學特征。該細胞SCID鼠接種成瘤率為100％，與MCF-7細胞相比成瘤早，轉移快，轉移臟器范圍更廣泛。經檢測，LM-MCF-7細胞系仍保留瘤組織原有的生物學特性，它的建立可為乳腺癌轉移機制的基礎研究和臨床的干預研究提供理性的配對細胞模型。

本發(fā)明屬于鈣鈦礦結構環(huán)境協(xié)調性壓電陶瓷領域，特別涉及一種鈮酸鉀鈉-鋯鈦酸鉍鉀/鋰系無鉛壓電陶瓷，該無鉛壓電陶瓷由通式(1-x)K0.5Na0.5NbO3-xBi0.5M0.5Zr1-yTiyO3表示，式中，0＜x≤0.05，0≤y≤0.3，M為K或Li。本發(fā)明所述無鉛壓電陶瓷具有良好的壓電和介電性能，所用原料價格相對低廉，不含貴金屬或有毒金屬原料。

1 項目介紹近年來，汽車電子化程度的高低已成為衡量汽車綜合性能和現(xiàn)代化技術水平的重要標志。自上世紀 80 年代以來，制動系統(tǒng)電控水平不斷提高，出現(xiàn)了以 ABS、 EBD、 ESP 為代表的若干主動安全電子控制系統(tǒng)，廣泛裝配在各種類型的道路車輛上。這些電子系統(tǒng)最重要的特征是：技術附加值高性能評價標準苛刻可靠性要求嚴格以往由于開發(fā)過程具有較高的資金和技術門檻，此類產品的市場僅由少數(shù)幾家歐美大型零部件商分割占據(jù)。在中國汽車工業(yè)飛速發(fā)展的今天，已有多家本土零部件廠商涉足這一巨大市場，推出了初期產品，獲得了少量市場份額，但面臨技術門檻、性能瓶頸和資金壓力，遲遲不能取得有效突破。 目前商用車氣壓制動領域及乘用車液壓制動領域均面臨著普通 ABS 產品全面普及， ESP 等高端產品利潤豐厚的良好市場態(tài)勢，把握技術機遇、提升產品市場競爭力要從以下兩方面入手： （ 1） 降低開發(fā)成本：縮短樣機研發(fā)時間，爭取市場主動權；降低測試（ 包括室內及道路實驗） 費用，節(jié)約直接開銷。 （ 2） 提高產品品質：保證產品在復雜行車狀態(tài)下的控制性能，及實車環(huán)境條件下的電氣性能及電磁兼容性能。 清華大學追蹤汽車電子行業(yè)技術發(fā)展最新趨勢，總結形成了一整套能夠支撐 ABS、 ESP 等復雜電控單元（ ECU）開發(fā)的配套技術，涵蓋產品開發(fā)——室內測試——道路匹配的各個階段，尤其是硬件在環(huán)仿真（ Hardware-In-Loop Simulation——HIL 仿真）測試及 EMC 電磁兼容性測試兩個關鍵技術領域取得了階段性成果，有效縮短了產品開發(fā)周期并極大節(jié)省了測試費用。HIL 仿真測試技術： HIL 仿真測試是一種將全套 ECU+執(zhí)行器硬件植入軟件環(huán)境，通過軟硬件協(xié)同工作實現(xiàn)運行工況逼真模擬的工程應用技術，被 Bosch 等著名廠商廣泛采用，是業(yè)內公認的提高開發(fā)效率，降低開發(fā)費用的有效途徑。我處開發(fā)的 HIL 測試設備可實現(xiàn)如下功能： （ 1） 測量制動系部件性能，指導 ECU 控制原理開發(fā)； （ 2） 構建室內車輛運行模擬環(huán)境，銜接道路測試； （ 3） 構建標準測試工況，實現(xiàn)同類產品同等條件橫向對比； （ 4） 安全模擬極限道路運行工況，確定道路實驗安全邊界； （ 5） 安全模擬部件故障運行模式，評估部件失效對行駛安全的風險。 實際運用中， HIL 設備實現(xiàn)了 ECU 控制邏輯實現(xiàn)——室內 HIL 測試——道路定型三階段的順利銜接，大量 ECU 控制功能的驗證及深入改進可在室內完成，不斷豐富的仿真運行工況還有效的降低了產品開發(fā)對于道路試驗的依賴，縮短了控制功能改進周期，降低了路試強度，控制了技術風險和成本膨脹。EMC 電磁兼容性測試技術： ECU 等電子部件在實車環(huán)境下的可靠性是產品品質的重要體現(xiàn)。制動相關電子產品在外界干擾下的故障運行將帶來極嚴重的安全隱患。我處除有能力按照 ISO16750《道路車輛電氣及電子設備的環(huán)境條件和試驗》等標準完成產品可靠性的一般性檢驗，還在汽車電子的電磁兼容性方向開展了著重以下兩方面工作： （ 1） ISO7637-2： 2004《道路車輛由傳導和耦合引起的電騷擾》標準測試環(huán)境建設引進瑞士 EM Test 公司 LD200、 UCS200、 VDS200 等測試設備，構建完成了能夠進行較全面的車輛零部件 EMC 瞬態(tài)傳導試驗的正規(guī)化電子實驗室，能夠有效的模擬通過線纜傳遞的干擾甚至破環(huán)信號，是控制器 ECU 電氣可靠性品質的有效保證手段。 （ 2） 特殊功能電路的專業(yè)化測試 針對電控制動系統(tǒng)的專門應用，對輪速調理、電磁閥智能驅動、電機控制單元等特定功能電路進行了針對性研究，提出了縮減成本、提升性能的若干備選技術方案。 現(xiàn)有大型設備： 經過多年實際使用及改進，已有能力設計制造適合多種車輛類型（客車、半掛列車、輕型乘用車等）、多種電控系統(tǒng)（氣制動及液壓制動 ABS、 ESP 等）的 HIL 仿真測試系統(tǒng)，運行中設備包括： （ 1） 商用車氣壓制動仿真測試系統(tǒng) 最大支持三軸商用車（可變形適合 6×6、 6×4、 6×2、 4×2 等配置）氣制動系統(tǒng)的 ABS、 ASR、EBS 等控制器開發(fā)。 （ 2） 乘用車液壓制動仿真測試系統(tǒng) 支持中小型乘用車液壓制動系統(tǒng) ABS/EBD(4S/4M 或 4S/3M)、 TCS、 ESP 等控制器開發(fā)。2 應用說明經過多年校企合作，在前述各種配套技術支持下， 已經實現(xiàn)了多款控制器 ECU 的開發(fā)并已向市場推廣，除在研產品外，主要的產業(yè)化成果如下：商用車氣制動 4S/4M ABS 控制系統(tǒng)商用車氣制動 ABS/ASR 控制系統(tǒng)掛車/半掛車氣制動 2S/2M ABS 控制系統(tǒng)乘用車液壓制動 4S/4M、 4S/3M ABS 控制系統(tǒng)

1 項目介紹近年來，汽車電子化程度的高低已成為衡量汽車綜合性能和現(xiàn)代化技術水平的重要標志。自上世紀 80 年代以來，制動系統(tǒng)電控水平不斷提高，出現(xiàn)了以 ABS、 EBD、 ESP 為代表的若干主動安全電子控制系統(tǒng)，廣泛裝配在各種類型的道路車輛上。這些電子系統(tǒng)最重要的特征是：技術附加值高性能評價標準苛刻可靠性要求嚴格以往由于開發(fā)過程具有較高的資金和技術門檻，此類產品的市場僅由少數(shù)幾家歐美大型零部件商分割占據(jù)。在中國汽車工業(yè)飛速發(fā)展的今天，已有多家本土零部件廠商涉足這一巨大市場，推出了初期產品，獲得了少量市場份額，但面臨技術門檻、性能瓶頸和資金壓力，遲遲不能取得有效突破。 目前商用車氣壓制動領域及乘用車液壓制動領域均面臨著普通 ABS 產品全面普及， ESP 等高端產品利潤豐厚的良好市場態(tài)勢，把握技術機遇、提升產品市場競爭力要從以下兩方面入手： （ 1） 降低開發(fā)成本：縮短樣機研發(fā)時間，爭取市場主動權；降低測試（ 包括室內及道路實驗） 費用，節(jié)約直接開銷。 （ 2） 提高產品品質：保證產品在復雜行車狀態(tài)下的控制性能，及實車環(huán)境條件下的電氣性能及電磁兼容性能。 清華大學追蹤汽車電子行業(yè)技術發(fā)展最新趨勢，總結形成了一整套能夠支撐 ABS、 ESP 等復雜電控單元（ ECU）開發(fā)的配套技術，涵蓋產品開發(fā)——室內測試——道路匹配的各個階段，尤其是硬件在環(huán)仿真（ Hardware-In-Loop Simulation——HIL 仿真）測試及 EMC 電磁兼容性測試兩個關鍵技術領域取得了階段性成果，有效縮短了產品開發(fā)周期并極大節(jié)省了測試費用。HIL 仿真測試技術： HIL 仿真測試是一種將全套 ECU+執(zhí)行器硬件植入軟件環(huán)境，通過軟硬件協(xié)同工作實現(xiàn)運行工況逼真模擬的工程應用技術，被 Bosch 等著名廠商廣泛采用，是業(yè)內公認的提高開發(fā)效率，降低開發(fā)費用的有效途徑。我處開發(fā)的 HIL 測試設備可實現(xiàn)如下功能： （ 1） 測量制動系部件性能，指導 ECU 控制原理開發(fā)； （ 2） 構建室內車輛運行模擬環(huán)境，銜接道路測試； （ 3） 構建標準測試工況，實現(xiàn)同類產品同等條件橫向對比； （ 4） 安全模擬極限道路運行工況，確定道路實驗安全邊界； （ 5） 安全模擬部件故障運行模式，評估部件失效對行駛安全的風險。 實際運用中， HIL 設備實現(xiàn)了 ECU 控制邏輯實現(xiàn)——室內 HIL 測試——道路定型三階段的順利銜接，大量 ECU 控制功能的驗證及深入改進可在室內完成，不斷豐富的仿真運行工況還有效的降低了產品開發(fā)對于道路試驗的依賴，縮短了控制功能改進周期，降低了路試強度，控制了技術風險和成本膨脹。EMC 電磁兼容性測試技術： ECU 等電子部件在實車環(huán)境下的可靠性是產品品質的重要體現(xiàn)。制動相關電子產品在外界干擾下的故障運行將帶來極嚴重的安全隱患。我處除有能力按照 ISO16750《道路車輛電氣及電子設備的環(huán)境條件和試驗》等標準完成產品可靠性的一般性檢驗，還在汽車電子的電磁兼容性方向開展了著重以下兩方面工作： （ 1） ISO7637-2： 2004《道路車輛由傳導和耦合引起的電騷擾》標準測試環(huán)境建設引進瑞士 EM Test 公司 LD200、 UCS200、 VDS200 等測試設備，構建完成了能夠進行較全面的車輛零部件 EMC 瞬態(tài)傳導試驗的正規(guī)化電子實驗室，能夠有效的模擬通過線纜傳遞的干擾甚至破環(huán)信號，是控制器 ECU 電氣可靠性品質的有效保證手段。 （ 2） 特殊功能電路的專業(yè)化測試 針對電控制動系統(tǒng)的專門應用，對輪速調理、電磁閥智能驅動、電機控制單元等特定功能電路進行了針對性研究，提出了縮減成本、提升性能的若干備選技術方案。 現(xiàn)有大型設備： 經過多年實際使用及改進，已有能力設計制造適合多種車輛類型（客車、半掛列車、輕型乘用車等）、多種電控系統(tǒng)（氣制動及液壓制動 ABS、 ESP 等）的 HIL 仿真測試系統(tǒng)，運行中設備包括： （ 1） 商用車氣壓制動仿真測試系統(tǒng) 最大支持三軸商用車（可變形適合 6×6、 6×4、 6×2、 4×2 等配置）氣制動系統(tǒng)的 ABS、 ASR、EBS 等控制器開發(fā)。 （ 2） 乘用車液壓制動仿真測試系統(tǒng) 支持中小型乘用車液壓制動系統(tǒng) ABS/EBD(4S/4M 或 4S/3M)、 TCS、 ESP 等控制器開發(fā)。2 應用說明經過多年校企合作，在前述各種配套技術支持下， 已經實現(xiàn)了多款控制器 ECU 的開發(fā)并已向市場推廣，除在研產品外，主要的產業(yè)化成果如下：商用車氣制動 4S/4M ABS 控制系統(tǒng)商用車氣制動 ABS/ASR 控制系統(tǒng)掛車/半掛車氣制動 2S/2M ABS 控制系統(tǒng)乘用車液壓制動 4S/4M、 4S/3M ABS 控制系統(tǒng)

主要研究內容: 尿道狹窄發(fā)病率高，我國每年有約250萬新發(fā)病例。狹窄危害嚴重，但治療困難。即便在美國也同樣缺乏有效地治療手段，患者平均接受3.13次手術。針對這個世界性的難題，課題組歷時15年，在國家863計劃等基金的支持下：應用口腔頰粘膜重建尿道，成功解決了兩類困難類型尿道狹窄的治療；創(chuàng)新手術方式，建立了尿道粘膜外翻吻合技術和背腹側聯(lián)合鑲嵌技術，顯著提高治療效果；研發(fā)出兩種新型聚氨酯材料，為以后泌尿外科的臨床運用奠定基礎。 創(chuàng)新點： 一、國內首家開展頰粘膜尿道背側鑲嵌成形術和運用頰粘膜修復干燥性龜頭炎所致尿道狹窄。 二、建立尿道粘膜外翻吻合術和尿道背腹側聯(lián)合鑲嵌成形術。 三、國際上率先研發(fā)出同時具備水性無毒及可降解的聚氨酯材料；國際上首次合成含雙季銨鹽的抗菌性能優(yōu)異的聚氨酯材料。 技術水平： 一、頰粘膜治療長段前尿道狹窄，治療效果國際領先；頰粘膜修復干燥性龜頭炎致尿道狹窄，為國內首創(chuàng)，治療效果國際領先。 二、粘膜外翻技術國際上未見類似報告，歐洲泌尿外科秘書長Chapple高度評價該技術；國際上第二家開展尿道背腹側聯(lián)合鑲嵌成形術，但部位不同，效果國際領先。 三、兩種新型聚氨酯材料均為國際上率先研發(fā)，填補行業(yè)空白，獲2項國家發(fā)明專利。 推廣應用情況及社會效益： 主編中華醫(yī)學會泌尿系損傷診治指南并在全國宣講，培訓600余人次。多次舉辦各類培訓班（中國泌尿外科青年醫(yī)師培訓班等）和學術會議，并進行手術演示推廣新技術，顯著提高國內尿道狹窄治療水平。發(fā)表論文104篇（SCI15篇），獲國家發(fā)明專利2項。多次參加國際高水平會議交流，提高學科國際知名度。培養(yǎng)碩博士43名，為學科發(fā)展培養(yǎng)高水平人才。