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本項(xiàng)目提供了一種靶向肝癌細(xì)胞的納米藥物（LTAG-NPs）。該藥 物以天然多糖搭載臨床廣泛使用的鉑類抗癌藥物，具有合成簡便，成 分友好的特點(diǎn)，通過與肝（癌）細(xì)胞發(fā)生特異性結(jié)合，實(shí)現(xiàn)肝癌靶向 效果。藥物在肝部高效富集并在腫瘤細(xì)胞中釋藥。因此，LTAG-NPs 在有效抑制腫瘤生長的同時(shí)，明顯降低傳統(tǒng)化療藥物強(qiáng)烈的毒副作用， 提高患者順從度和安全性。具有較高臨床應(yīng)用價(jià)值和轉(zhuǎn)化前景。 體外釋藥實(shí)驗(yàn)表明，在腫瘤細(xì)胞環(huán)境下，LTAG-NPs 4 小時(shí)釋放 藥物超過 20%，6 天藥物全部釋放，既在 6 天內(nèi)緩慢持續(xù)釋藥；藥物 代謝實(shí)驗(yàn)證明，LTAG-NPs 在注射小鼠體內(nèi) 24 h 后仍保持較高藥物 濃度，具有血液長循環(huán)效果；生物分布實(shí)驗(yàn)證明，納米藥物在肝部的 富集是傳統(tǒng)化療藥物的 5-6 倍，明顯降低了在腎臟的積累；對(duì)于同時(shí) 種有肝異位瘤和肺異位瘤的小鼠，LTAG-NPs 在肝異位瘤的富集量為 肺異位瘤的 2.5 倍，說明具有優(yōu)異的肝腫瘤靶向能力。體內(nèi)抑瘤實(shí)驗(yàn) 證明，納米藥物具有與傳統(tǒng)化療藥物相當(dāng)?shù)囊至鲂Ч靖弊饔妹黠@ 降低，尤其是明顯降低了腎毒性。大劑量注射傳統(tǒng)化療藥物的小鼠在 5 天內(nèi)全部死亡，而納米藥物組則保持存活率 100%，且小鼠體重穩(wěn) 步上升，體征良好。 以上動(dòng)物實(shí)驗(yàn)全部由醫(yī)院完成并進(jìn)行相關(guān)評(píng)價(jià)

介武漢大學(xué)聯(lián)合團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性開發(fā)了納米孔靶向測序檢測方法，能大幅提升病毒陽性檢出率，并能實(shí)現(xiàn)當(dāng)天同時(shí)檢測新冠和其他10大類、40種常見呼吸道病毒并監(jiān)測病毒突變。既往新冠病毒診斷依賴于qPCR核酸檢測，但是該方法顯示出較高的假陰性率和低敏感性，陽性檢出率僅為30％至50％，從而導(dǎo)致臨床高度疑似新冠感染患者或低病毒潛伏的“假痊愈患者”檢測“假陰性”現(xiàn)象頻發(fā)。此外，qPCR核酸檢測無法同時(shí)檢測其他秋冬季高發(fā)、癥狀與新冠相似的其他呼吸道病毒，給疫情防控和患者分流管理帶來極大挑戰(zhàn)。

腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是世界性的醫(yī)學(xué)難題，存在迫切的臨床需求，申請(qǐng)人發(fā)明的新藥ACT001（即DMAMCL）能選擇性殺滅癌癥干細(xì)胞，并可穿過血腦屏障，在腦部中的濃度達(dá)到血液中的1.8倍，可在腦原位膠質(zhì)母細(xì)胞瘤動(dòng)物模型上抑制87%的腫瘤生長，并延長生存期172%。 一、項(xiàng)目分類 關(guān)鍵核心技術(shù)突破 二、成果簡介 腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是世界性的醫(yī)學(xué)難題，存在迫切的臨床需求，申請(qǐng)人發(fā)明的新藥ACT001（即DMAMCL）能選擇性殺滅癌癥干細(xì)胞，并可穿過血腦屏障，在腦部中的濃度達(dá)到血液中的1.8倍，可在腦原位膠質(zhì)母細(xì)胞瘤動(dòng)物模型上抑制87%的腫瘤生長，并延長生存期172%。其口服膠囊制劑已進(jìn)入澳洲臨床I期試驗(yàn)，沒有觀察到副作用，藥代數(shù)據(jù)支持足夠的安全性與療效。因此，ACT001有望成為中國創(chuàng)造的“First-in-Class”膠質(zhì)瘤孤兒藥在海內(nèi)外上市，為這一世界性的醫(yī)學(xué)難題提供新的治療手段。 創(chuàng)新點(diǎn)如下：  ACT001是采用“雙緩”策略的藥物，口服后緩慢吸收，體內(nèi)緩慢釋放藥物，推薦劑量下，無毒副作用。  ACT001正在進(jìn)行澳洲臨床I期試驗(yàn)，目前已有多位患者服用，沒有藥物相關(guān)的毒副作用，PK數(shù)據(jù)優(yōu)于臨床前的動(dòng)物試驗(yàn)。  ACT001可從天然產(chǎn)物小白菊內(nèi)酯制備而來，而小白菊內(nèi)酯在西方傳統(tǒng)草藥小白菊中的含量很低（0.1%）。我國特有的中藥山玉蘭根皮中，小白菊內(nèi)酯的含量高達(dá)9.6%，從而實(shí)現(xiàn)ACT001的大量生產(chǎn)。 ACT001是以癌癥干細(xì)胞為靶點(diǎn)篩選和開發(fā)的藥物，其在臨床上的試用，將為探索靶向癌癥干細(xì)胞的新藥提供重要參考價(jià)值。

抗腫瘤分子靶向新藥 BZG 和光熱消融-化療靶向治療新模式的研究是以提高抗腫瘤效果，降低抗腫瘤藥物毒副作用為研究目的，以抗腫瘤分子靶向新藥的研發(fā)和現(xiàn)有化療藥物靶向治療新模式的創(chuàng)新這兩個(gè)關(guān)鍵問題為切入點(diǎn)進(jìn)行系統(tǒng)研究。科研團(tuán)隊(duì)經(jīng)多年攻關(guān)，利用計(jì)算機(jī)模擬、化學(xué)合成篩選得到具有全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的激酶抑制劑已完成其產(chǎn)業(yè)化合成路線的優(yōu)化。本項(xiàng)目以靶向治療為主導(dǎo)研究模式，集產(chǎn)學(xué)研于一體，提高了臨床轉(zhuǎn)化的可能性。

化療作為最重要的抗腫瘤方法之一，拯救了無數(shù)人的生命。但化療引起的周圍神經(jīng)病變(CIPN）是臨床常見的化療藥劑量限制性毒副反應(yīng)。CIPN一旦出現(xiàn)極難恢復(fù)，患者因疼痛不得不降低化療劑量甚至停藥，極大降低腫瘤治療效果。然而，目前尚未有任何藥物可以有效防治CIPN。本專利圍繞CIPN的核心誘發(fā)因素中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（NETs），通過缺血?dú)w巢肽（shp）引導(dǎo)的DNase1靶向降解NETs，彌補(bǔ)了傳統(tǒng)治療的不足。并且作為一種雙功能納米藥物，既可以作為一種分子探針用于活體缺氧部位成像也可以靶向遞送藥物到缺血性組織，有效改善周圍神經(jīng)病變和四肢微循環(huán)障礙，在治療NETs引起的疾病如感染、自身免疫疾病和癌癥方面有廣泛的應(yīng)用前景。

以腫瘤表面特異性表達(dá)的抗原和內(nèi)肽酶為雙重靶標(biāo)，構(gòu)建了雙重酶敏感的抗體靶向遞藥體系，實(shí)現(xiàn)了 siRNA 的高效靶向遞送及定點(diǎn)釋放，可應(yīng)用于藥物制劑與臨床藥學(xué)及重大疾病治療等相關(guān)領(lǐng)域。

腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是世界性的醫(yī)學(xué)難題，存在迫切的臨床需求，申 請(qǐng)人發(fā)明的新藥 ACT001 能夠穿過血腦屏障，可在腦原位膠質(zhì)母細(xì)胞 瘤動(dòng)物模型上抑制 87%的腫瘤生長，并延長生存期 172%。其口服膠 囊制劑已進(jìn)入澳洲臨床 I 期試驗(yàn)，在已服藥的多位病人中沒有觀察到 副作用，藥代數(shù)據(jù)支持足夠的安全性與療效。因此， ACT001 有望成 為中國創(chuàng)造的“First-in-Class”膠質(zhì)瘤孤兒藥海內(nèi)外上市，有望為腦膠 質(zhì)母細(xì)胞瘤這一世界性的醫(yī)學(xué)難題提供新的治療手段，并且為靶向癌 癥干細(xì)胞的藥物研究提供新的探索內(nèi)容。 項(xiàng)目特色： 發(fā)明的新藥 ACT001（即 DMAMCL）可選擇性殺滅癌癥干細(xì)胞， 且可以透過血腦屏障，在腦部中的濃度達(dá)到血液中的 1.8 倍。臨床前 動(dòng)物試驗(yàn)顯示其對(duì)腦膠質(zhì)瘤動(dòng)物的生存延長期為 172%，由于 ACT001 優(yōu)異的安全性和治療效果以及臨床上的迫切需求，ACT001 只用了 3 個(gè)月獲準(zhǔn)進(jìn)入發(fā)達(dá)國家臨床 I 期試驗(yàn)。創(chuàng)新點(diǎn)如下： 1. ACT001 是采用“雙緩”策略的藥物，口服后緩慢吸收，體內(nèi) 緩慢釋放藥物，推薦劑量下，無毒副作用。 2. ACT001 正在進(jìn)行澳洲臨床 I 期試驗(yàn),目前已有多位患者服 用，沒有藥物相關(guān)的毒副作用，PK 數(shù)據(jù)優(yōu)于臨床前的動(dòng)物試驗(yàn)。 3. ACT001 的可從天然產(chǎn)物小白菊內(nèi)酯制備而來，而小白菊內(nèi) 酯在西方傳統(tǒng)草藥小白菊中的含量很低（0.1%）。我們發(fā)現(xiàn)我國特有 的中藥山玉蘭根皮中，小白菊內(nèi)酯的含量高達(dá) 9.6%，從而實(shí)現(xiàn) ACT001 的大量生產(chǎn)。 4. ACT001 是以癌癥干細(xì)胞為靶點(diǎn)篩選和開發(fā)的藥物，其在臨床上的試用，將為探索靶向癌癥干細(xì)胞的新藥提供重要參考價(jià)值

項(xiàng)目簡介 本項(xiàng)目研制了一種新型線粒體靶向性熒光成像劑 。新的成像劑為臨床運(yùn)用的磁共振 成像劑 MnDPDP 的改構(gòu)型化合物，相比 MnDPDP 具有如下特征：1，已經(jīng)得到純品，合成線 路清析，可重復(fù)。2，有一定的腫瘤靶向性，（如圖所示）3，錳成像劑的另一個(gè)重要特征 是毒性較低： 一次注射 10mg/KG 且連續(xù)注射 9 天后小鼠體重有增加，精神狀態(tài)良好。4， 新的錳成像劑能提高腫瘤的體內(nèi)成像特性， 可望運(yùn)用于腫瘤診斷的磁共振成像劑。該錳 成像造影劑能運(yùn)

研究發(fā)現(xiàn)的新型細(xì)胞滲透肽KRP，可通過穩(wěn)定的共價(jià)鍵結(jié)合細(xì)胞毒性抗癌藥物阿霉素(DOX), 形成復(fù)合體KRP-DOX。在血液循環(huán)中，帶有較多正電荷的KRP能與腫瘤細(xì)胞膜負(fù)電荷發(fā)生靜電結(jié)合，有利于腫瘤細(xì)胞攝取KRP，從而攜帶DOX定向運(yùn)送并蓄積到腫瘤組織中，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核,達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。同時(shí)，KRP-DOX很少被細(xì)胞內(nèi)溶酶體破壞。腫瘤負(fù)荷的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，KRP-DOX顯著改善了腫瘤治療效率，明顯減少了對(duì)心臟等正常組織細(xì)胞的損傷，且毒副作用低。此外，與抗體策略相比，KRP分子量小(6.4道爾頓)，不需要?jiǎng)游锛纯梢?guī)模化生產(chǎn)，質(zhì)量容易控制，制造成本低，而且無異種蛋白的免疫反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，因此具有較好的開發(fā)和應(yīng)用前景。

課題組前期對(duì)乳腺癌患者新輔助化療前后的腫瘤標(biāo)本進(jìn)行研究，首次通過高通量篩選的膜蛋白（CD10和GPR77）鑒定了一種在腫瘤微環(huán)境富集的成纖維細(xì)胞亞群5。這群CD10+GPR77+ CAFs能夠維持腫瘤干細(xì)胞的特性，引起腫瘤化療耐受。更重要的是，靶向GPR77顯著減少了這群CAFs和腫瘤干細(xì)胞的數(shù)量，提高了腫瘤化療的敏感性，提示靶向CAFs具有良好的治療價(jià)值。? 為了幫助CAFs的功能意義和分子機(jī)制被基礎(chǔ)研究和新藥研發(fā)者們進(jìn)一步認(rèn)識(shí)和更全面地了解，本文對(duì)CAFs的生物學(xué)特征、細(xì)胞起源、表型可塑性和功能異質(zhì)性進(jìn)行了系統(tǒng)的總結(jié)，深入闡述了CAFs與腫瘤細(xì)胞和其他間質(zhì)細(xì)胞之間的相互作用，并以何種角色參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和耐藥等過程，重點(diǎn)討論了如何靶向或利用這些細(xì)胞進(jìn)行癌癥的治療，以及CAFs靶向療法引入臨床存在的問題和挑戰(zhàn)。