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一種靶向IRAK4蛋白降解的化合物及其應(yīng)用
1.痛點(diǎn)問題
自身免疫系統(tǒng)疾病是困擾人類的一大類疾病，醫(yī)學(xué)界對(duì)其中很多種疾病的具體發(fā)病原因還所知甚少。目前的治療手段和方法也極其有限，幾乎沒有任何真正的靶向藥物和能夠根治的療法，其治療難度和患者痛苦程度都不亞于癌癥。
IRAK4是固有免疫系統(tǒng)上IL-1家族和TLR家族這兩大信號(hào)通路交匯的最重要的節(jié)點(diǎn)。IRAK4和MyD88通過形成復(fù)合物來(lái)開啟下游各種與免疫反應(yīng)或細(xì)胞生長(zhǎng)相關(guān)的基因表達(dá)。IRAK4與其他激酶不同，它既是下游信號(hào)分子的激酶，又同時(shí)起到形成復(fù)合物所必需的支架蛋白的作用。雖然，現(xiàn)有技術(shù)已有眾多IRAK4小分子激酶抑制劑，但它們僅可以抑制激酶本身的活性，顯示出中等的效力，無(wú)法破壞復(fù)合物的形成來(lái)徹底阻斷炎癥反應(yīng)信號(hào)的產(chǎn)生。而PROTAC技術(shù)可通過降解靶蛋白同時(shí)阻斷IRAK4激酶活性和破壞靶蛋白支架功能，相對(duì)于常規(guī)的激酶抑制劑產(chǎn)生更好的抑制炎癥反應(yīng)效果。
2.解決方案
本項(xiàng)成果涉及一類可以降解IRAK4蛋白的小分子降解劑，可以同時(shí)消除IRAK4蛋白的激酶功能和支架蛋白功能。相較于小分子抑制劑，該類小分子降解劑有更強(qiáng)的抑制炎癥反應(yīng)的效果。有望用于開發(fā)新型、高效、新機(jī)制的抗炎小分子藥物，同時(shí)拓展該類分子在癌癥治療中的作用。
PROTAC是一種具有雙功能的雜合小分子，通過合適的連接鏈將靶蛋白配體與E3泛素連接酶配體連接，促使目的蛋白（POI）與E3連接酶形成三元復(fù)合物，從而使靶蛋白接近泛素化系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)靶蛋白的泛素化，隨后被蛋白酶體的26S亞基識(shí)別，最終導(dǎo)致靶蛋白降解。
合作需求
項(xiàng)目合作開發(fā)、落地空間、研發(fā)團(tuán)隊(duì)或第三方資金投入。
清華大學(xué)
2022-06-07
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一種具有Aβ親和力的熒光化合物及其用途
一種具有Aβ親和力的熒光化合物及其用途，本發(fā)明涉及通式（I）表示的具有Aβ斑塊親和力的熒光化合物（n取1、2或3）以及含有該衍生物的組合物。本發(fā)明還涉及其制法和其在顯像Aβ斑塊的方法中的應(yīng)用。
四川大學(xué)
2016-10-11
一種IIB-VIA族化合物粉末的合成方法
一種IIB-VIA族化合物粉末的合成方法，以VIA族非金屬粉末和IIB族金屬粉末為原料，使用包括坩堝、管式反應(yīng)室和移動(dòng)式加熱爐的合成裝置，原料平鋪在坩堝內(nèi)，坩堝放入管式反應(yīng)室并將管式反應(yīng)室關(guān)閉和密封，采用向管式反應(yīng)室充入保護(hù)氣體、或同時(shí)抽真空和充入保護(hù)氣體的方式將管式反應(yīng)室內(nèi)的壓強(qiáng)調(diào)節(jié)至1×102～1×105Pa，在爐溫升至500～800℃時(shí)控制移動(dòng)式加熱爐以5～20cm/min速率移動(dòng)，當(dāng)移動(dòng)式加熱爐從管式反應(yīng)室裝有坩堝部段的一外側(cè)移動(dòng)至另一外側(cè)，即完成了IIB-VIA族化合物的合成反應(yīng)，然后將移動(dòng)式加熱爐的爐溫升至700～1000℃，并使移動(dòng)式加熱爐在管式反應(yīng)室裝有坩堝部段往返移動(dòng)1～2次，即完成退火處理。此種方法安全、工藝簡(jiǎn)單，制備的IIB-VIA族化合物粉末粒徑均勻。
四川大學(xué)
2016-10-26
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取代喹喔啉胺類化合物及其制備方法和用途
本發(fā)明提供一類N-取代-3-取代喹喔啉-2-胺類化合物，是以喹喔啉類化合物為先導(dǎo)物，分別在喹喔啉母核的2位和3位引入不同的取代氨基和芳基，從而合成N-取代-3-取代喹喔啉-2-胺類化合物。本發(fā)明提供的化合物及其鹽，經(jīng)藥理實(shí)驗(yàn)證實(shí)對(duì)腫瘤細(xì)胞有顯著的體外抑制活性，IC50達(dá)到μM級(jí)，藥理實(shí)驗(yàn)表明該類化合物的抗腫瘤活性和其對(duì)PI3K/Akt信號(hào)通路的抑制有關(guān)。本發(fā)明設(shè)計(jì)合理，制備方法簡(jiǎn)便，適于實(shí)用，可在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明結(jié)構(gòu)通式為：。
浙江大學(xué)
2021-04-13
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一種新的合成含吡啶類化合物的方法
本發(fā)明公布了一種含吡啶單元的化合物的合成方法，以硝基取代的苯乙酸，甲基吡啶或甲基喹啉為反應(yīng)物，CuBr為催化劑，反應(yīng)溫度為120℃，氧氣氛圍下反應(yīng)24-36小時(shí)。反應(yīng)完畢，對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行萃取，合并有機(jī)相，柱色譜分離，獲得含吡啶單元的產(chǎn)物。本發(fā)明制備方法用羧酸類化合物代替?zhèn)鹘y(tǒng)的醛類化合物參與反應(yīng)，具有很好的應(yīng)用前景。
青島農(nóng)業(yè)大學(xué)
2021-04-13
一種苯丙酮類化合物的合成方法
本發(fā)明提供了一種苯丙酮類化合物的合成方法，屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，能夠簡(jiǎn)化合成苯丙酮類化合物的反應(yīng)步驟，并降低反應(yīng)成本。所述苯丙酮類化合物的合成方法，包括：將丙基苯、有機(jī)酸、碘、叔丁基過氧化氫加入到反應(yīng)釜中，在80℃?120℃下反應(yīng)8?24小時(shí)；待反應(yīng)結(jié)束后，利用有機(jī)溶劑萃取反應(yīng)溶液，并經(jīng)干燥處理，得到苯丙酮類化合物。本發(fā)明可用于苯丙酮類化合物的合成制備中。
青島農(nóng)業(yè)大學(xué)
2021-04-13
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一鍋法合成雙三氟甲基化的烯酰胺和三取代的5-(三氟甲基)噁唑類化合物
對(duì)CF3自由基引發(fā)非活性烯烴和遠(yuǎn)程的胺β-C-H鍵的官能化的研究進(jìn)展。該研究在國(guó)際上首次實(shí)現(xiàn)了有機(jī)膦催化的CF3自由基串聯(lián)反應(yīng)：烯烴的官能化和酰胺類衍生物的β-Csp3-H鍵官能化，分別得到雙三氟甲基化的烯酰胺和三取代的5-(三氟甲基)噁唑。該反應(yīng)具有較高區(qū)域選擇性、化學(xué)選擇性和立體選擇性；利用該方法可以一鍋法制備三取代的5-(三氟甲基)噁唑，具有方法簡(jiǎn)單、步驟少等優(yōu)點(diǎn)。此法不僅彌補(bǔ)了傳統(tǒng)方法中使用金屬催化劑催化時(shí)導(dǎo)向基團(tuán)必不可少的不足，而且為自由基有機(jī)反應(yīng)提供了一種新的思路。
南方科技大學(xué)
2021-04-13
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具有抗腫瘤作用的多芳乙烯取代β-二酮類化合物
本技術(shù)成果涉及一類具有抗腫瘤作用的多芳乙烯取代β-二酮類化合物。
中山大學(xué)
2021-04-10
一種芳香族硝基化合物選擇性加氫還原方法
本發(fā)明公開了一種芳香族硝基化合物選擇性加氫還原方法，包括：將介孔氮化碳負(fù)載的納米鈀催化劑、水和芳香族硝基化合物加入到反應(yīng)容器中，氫氣氛圍中反應(yīng)完全，后處理得到對(duì)應(yīng)的芳香族氨基化合物。本發(fā)明選用介孔氮化碳負(fù)載的納米鈀催化劑對(duì)芳香族硝基化合物進(jìn)行選擇性還原，選擇性和轉(zhuǎn)化率均在99％以上，且還原條件溫和，可操作性強(qiáng)，具有很強(qiáng)市場(chǎng)化前景。
浙江大學(xué)
2021-04-11
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一種芳基碳苷類化合物的合成方法
本發(fā)明屬于金屬催化以及藥物化學(xué)應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及芳基碳苷類化合物的合成方法。碳苷是指碳苷鍵的環(huán)外氧原子被碳原子所取代的一類化合物的總稱，是自然界中存在非常廣泛的一類含糖骨架，它廣發(fā)存在于多種天然產(chǎn)物和藥物分子中，相比于氧苷和氮苷，碳苷在生物體內(nèi)具有更好的酶穩(wěn)定性以及耐水解性，因此它們也成為了代替天然氧苷藥物的一個(gè)重要選擇。例如近年來(lái)，多家制藥公司發(fā)展的一系列治療二型糖尿病的SGLT2抑制劑，包括達(dá)格列凈，卡格列凈，依帕列凈等。此外，碳苷在天然產(chǎn)物中的存在也是非常廣發(fā)。早在1971年由Scheuer,P.J.教授課題組從夏威夷的軟體珊瑚中分離得到天然產(chǎn)物海葵毒素(圖1)，后來(lái)在其他海洋生物中也有發(fā)現(xiàn)，其全合成工作在1994年由哈佛大學(xué)化學(xué)系教授Y.Kishi的研究小組完成，這是一例發(fā)現(xiàn)的比較早的碳苷類天然產(chǎn)物，也是迄今為止最為復(fù)雜的天然產(chǎn)物之一。此后，越來(lái)越多的含有碳苷的天然產(chǎn)物陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，下圖列舉了1990年以后具有代表性的含有C-苷的天然產(chǎn)物(圖2)。本發(fā)明的目的在于無(wú)需提前制備芳基金屬試劑，首次利用了Pd催化的碳?xì)滏I活化策略，通過AQ(或其他導(dǎo)向基團(tuán))導(dǎo)向的C(sp2)-H活化
南開大學(xué)
2021-04-10