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實(shí)驗(yàn)室研究概貌： 衰老相關(guān)疾病就是隨著年齡升高其發(fā)病率隨之上升的疾病，包括2型糖尿病、腦卒中、腸胃潰瘍等。 根據(jù)我們的衰老理論，衰老就是各器官組織功能衰退導(dǎo)致的，而不同器官組織功能的加速衰退就會導(dǎo)致各種衰老相關(guān)疾病。因此，衰老與衰老相關(guān)疾病具有共同機(jī)制，解決了衰老相關(guān)疾病，就可以揭示衰老的關(guān)鍵機(jī)制，開發(fā)延緩衰老新策略。 實(shí)驗(yàn)室研究成果： 我們建立了新型藥物篩選平臺，以動物為研究模型，篩選了大量化合物（主要為臨床用藥、新合成化合物、天然產(chǎn)物提取液）、基因工程改造的益生菌。篩選發(fā)現(xiàn)了一系列有望治愈2型糖尿病（圖1）、腦卒中（圖2）、腸胃潰瘍（圖3）等疾病的候選藥物。 特點(diǎn)如下： 療效好：活性較治療相應(yīng)疾病的臨床用藥活性高，相同條件下，可更有效降低血糖、治療蛋白尿、減少腦梗死體積、抑制腸胃潰瘍。 靶點(diǎn)新：藥物相應(yīng)靶點(diǎn)（target）不同于已經(jīng)發(fā)表、各公司正在研發(fā)的靶點(diǎn)。同時(shí)新發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)有可能是導(dǎo)致疾病的真正基因。已知靶點(diǎn)有可能只是導(dǎo)致某些癥狀的表層靶點(diǎn)。 劑量低：相對于現(xiàn)有臨床藥物，我們發(fā)現(xiàn)的小分子劑量為其臨床應(yīng)用劑量的1/400-1/10，因此長期使用副作用將會更低。 有治愈潛力：根據(jù)我們的數(shù)據(jù)，益生菌、小分子可以避免現(xiàn)有臨床藥的毒副作用，比如現(xiàn)有糖尿病治療藥物的肝腎、心臟毒性，并具有保肝護(hù)腎、降低動脈粥樣硬化的功能。同時(shí)，我們選用的益生菌，本身就具有優(yōu)化腸道菌群，改善腸胃功能的效果。 數(shù)量多：小分子化合物40余種，2020年底至今已申請專利14項(xiàng)。治療性益生菌5種。 適應(yīng)癥廣：個(gè)別小分子、益生菌可同時(shí)預(yù)防和治療多種疾病。如一種益生菌可治療2型糖尿病（在2周內(nèi)顯著降低血糖）、缺血性腦卒中、腸胃潰瘍。這說明經(jīng)過改造的益生菌，可以分泌穿透大鼠血腦屏障的納米尺度小泡，治療大腦相關(guān)疾病。 合作需求： 關(guān)于小分子和治療性益生菌，考慮在有生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)的高新區(qū)建立企業(yè)，也希望與大型藥企合作開發(fā)藥物。同時(shí)，我們可在以上所述研究領(lǐng)域提供技術(shù)服務(wù)、咨詢服務(wù)等。

糖尿病性血管病變是導(dǎo)致患者致殘和死亡的主要原因，目前糖尿病性外周血管病變 的形態(tài)病理學(xué)資料尚不完善，且發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，治療方法也有待提高。 該課題利用動脈造影方法，直接觀察糖尿病外周血管病變的形態(tài)學(xué)特征，為認(rèn)識該 病變提供形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)。同時(shí)為部分患者實(shí)施介入治療，以改善患者外周肢體的血供，從 而盡可能地保留肢體。該研究還采用了簡單而易行的方法（靜脈閉塞試驗(yàn)了解內(nèi)皮 t PA 和 NO 儲備釋放功能以及超聲法檢測血管舒張功能）以判斷血管的的內(nèi)皮功能，有助于 了解血管病變的程度和預(yù)后。此外，采用基因芯片和免疫組化技術(shù)進(jìn)行糖尿病性血管病 變的分子生物學(xué)研究，為臨床上闡明糖尿病性血管病變的發(fā)病機(jī)制提供了理論根據(jù)。同 時(shí)利用此技術(shù)觀察了糖尿病鼠外周血管在使用他汀藥物時(shí)的基因譜差異性表達(dá)，及其相 關(guān)蛋白的表達(dá)，旨在循環(huán)醫(yī)學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上闡明糖尿病使用他汀治療外周血管病變的分 子學(xué)改變，從而說明糖尿病患者使用他汀的合理性和不同類別他汀的有效性，為糖尿病 患者的血管病變預(yù)防治療提供依據(jù)。 該研究從不同層次探討了糖尿病性外周血管病變的狀況，有助于認(rèn)識糖尿病外周血 管病變的發(fā)病規(guī)律，為診斷和治療提供了合理方法和理論依據(jù)。經(jīng)專家討論認(rèn)為該研究 達(dá)到國內(nèi)先進(jìn)水平。

【發(fā) 明 人】王旭；洪兵；孫斯凡；徐奚如；金晶【摘要】本發(fā)明公開了一種治療糖尿病的中藥復(fù)方外用制劑及其制備方法和應(yīng)用，該中藥復(fù)方由下列重量份數(shù)的原料組成：生大黃5~15份，黃柏5~15份，黃連3~10份，苦參10~50份，金銀花10~30份，乳香5~15份，沒藥5~15份，白及10~30份。本發(fā)明提供的中藥復(fù)方外用制劑，根據(jù)中醫(yī)藥理論，采用辨證論治的理論進(jìn)行中藥配比組方，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明提供的中藥復(fù)方能夠有效糾正糖代謝紊亂，降低血糖，改善胰島B細(xì)胞功能，改善胰島素抵抗，且實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明提供的中藥復(fù)方具有很好的抗炎和促進(jìn)傷口愈合的作用，可以有效防治糖尿病的并發(fā)癥，且可以方便制備成噴霧劑或洗液等劑型，臨床使用方便，安全。

本項(xiàng)目研發(fā)出防控土傳病害的全元生物有機(jī)肥系列產(chǎn)品以及配套施用技術(shù)，利用這些技術(shù)能有效控制土傳病害的發(fā)生，田間應(yīng)用效果十分顯著，技術(shù)水平處于國際領(lǐng)先。 一、項(xiàng)目分類 顯著效益成果轉(zhuǎn)化 二、成果簡介 針對經(jīng)濟(jì)作物土傳病害已經(jīng)成為我國發(fā)展高效益農(nóng)業(yè)的瓶頸（由于我國經(jīng)濟(jì)作物的生產(chǎn)都是集約化生產(chǎn)模式，過量施用化學(xué)氮肥導(dǎo)致土壤酸化和養(yǎng)分不平衡，這給土傳病原菌創(chuàng)造了更有利的生長環(huán)境，使我國土傳病害發(fā)生比國際上更嚴(yán)重）問題，成果完成團(tuán)隊(duì)長期從事高產(chǎn)和抑病型土壤微生物區(qū)系特征解析研究，并在此基礎(chǔ)上研發(fā)調(diào)控高產(chǎn)和抑病型土壤微生物區(qū)系的技術(shù)途徑，從理論到實(shí)踐，收到了很好的效果。在實(shí)踐上，研發(fā)出防控土傳病害的全元生物有機(jī)肥系列產(chǎn)品以及配套施用技術(shù)，利用這些技術(shù)能有效控制土傳病害的發(fā)生，田間應(yīng)用效果十分顯著，技術(shù)水平處于國際領(lǐng)先。所研發(fā)的系列全元生物有機(jī)肥專利技術(shù)和產(chǎn)品已被全國20多家大型生物有機(jī)肥企業(yè)轉(zhuǎn)讓和轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生了顯著經(jīng)濟(jì)和社會效益。在學(xué)術(shù)上，揭示了經(jīng)濟(jì)作物抑病型土壤微生物群落中的關(guān)鍵微生物和核心微生物，及其種群間互作關(guān)系，在國際土壤微生物領(lǐng)域權(quán)威刊物上發(fā)表了大量研究論文，產(chǎn)生了較大的學(xué)術(shù)影響，吸引了眾多國際著名專家前來開展合作研究。

本發(fā)明提供了一種單鏈片段抗體-多肽融合蛋白及其應(yīng)用,該蛋白是一種具有結(jié)合 Her2受體和攜帶抗癌siRNA藥物雙向功能的融合蛋白,可以作為抗癌siRNA的藥物 載體。其中,單鏈片段抗體為Her2-ScFv,多肽為魚精蛋白片段多肽。該單鏈片段抗 體-多肽融合蛋白的序列如SEQ ID NO.1所示的序列。本發(fā)明構(gòu)建的Her2單鏈片段抗 體與魚精多肽的融合蛋白具有結(jié)合Her2受體和攜帶抗癌siRNA藥物的雙向功能。本 發(fā)明的融合蛋白能把抗癌siRNA藥物定向?qū)肽繕?biāo)癌細(xì)胞中,開發(fā)了非病毒載體工 具,加速RNAi技術(shù)應(yīng)用于臨床。

項(xiàng)目成果/簡介:本發(fā)明提供了一種單鏈片段抗體-多肽融合蛋白及其應(yīng)用,該蛋白是一種具有結(jié)合 Her2受體和攜帶抗癌siRNA藥物雙向功能的融合蛋白,可以作為抗癌siRNA的藥物 載體。其中,單鏈片段抗體為Her2-ScFv,多肽為魚精蛋白片段多肽。該單鏈片段抗 體-多肽融合蛋白的序列如SEQ ID NO.1所示的序列。本發(fā)明構(gòu)建的Her2單鏈片段抗 體與魚精多肽的融合蛋白具有結(jié)合Her2受體和攜帶抗癌siRNA藥物的雙向功能。本 發(fā)明的融合蛋白能把抗癌siRNA藥物定向?qū)肽繕?biāo)癌細(xì)胞中,開發(fā)了非病毒載體工 具,加速RNAi技術(shù)應(yīng)用于臨床。項(xiàng)目階段:成果已轉(zhuǎn)化

本發(fā)明涉及一種TNFSF15可溶性蛋白的純化方法，包括如下步驟：(1).IPTG誘導(dǎo)、(2).菌體裂解、(3).上柱洗脫、(4).除鹽分裝。本發(fā)明純化方案通過低溫誘導(dǎo)的方式，并且以很低的IPTG誘導(dǎo)濃度，降低蛋白在包涵體中的表達(dá)，提升可溶性蛋白的含量，并用較為溫和的裂解純化方式，提高蛋白的穩(wěn)定性和活性。并且操作簡便，制作周期短，消耗資源少，方便放大生產(chǎn)。

南京農(nóng)業(yè)大學(xué)植物保護(hù)學(xué)院吳益東教授團(tuán)隊(duì)在Bt殺蟲機(jī)制研究方面取得重要進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)了Bt殺蟲蛋白對棉鈴蟲的一種新型“雙通道”殺蟲機(jī)制。 吳益東教授團(tuán)隊(duì)的最新研究發(fā)現(xiàn)，棉鈴蟲ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ABCC2和ABCC3均為Bt受體，用CRISPR基因編輯技術(shù)分別敲除這兩個(gè)基因，不能獲得Bt抗性；而同時(shí)敲除這兩個(gè)基因后獲得了超過1.5萬倍的極高水平抗性。這意味著，同時(shí)敲除這兩個(gè)基因會使Bt毒素對棉鈴蟲的進(jìn)攻完全失效。 吳益東解釋，ABCC2和ABCC3是一對結(jié)構(gòu)高度相似、功能相互重疊的Bt受體，Bt毒素在尋找受體發(fā)起攻勢時(shí)，相當(dāng)于獲取了深入敵營的“雙重通道”。因此，棉鈴蟲缺失ABCC2和ABCC3中的任何一個(gè)受體均不影響B(tài)t的殺蟲效果，從而限制了棉鈴蟲在ABCC2和ABCC3通路上的抗性進(jìn)化能力。 棉鈴蟲和Bt毒素的攻防之間，存在著相互適應(yīng)、協(xié)同進(jìn)化的復(fù)雜關(guān)系。在Bt毒素對棉鈴蟲“雙通道”殺蟲機(jī)制的壓制下，棉鈴蟲可以避其鋒芒，在Bt毒素進(jìn)攻薄弱環(huán)節(jié)進(jìn)化出新的抗性機(jī)制。在吳益東教授團(tuán)隊(duì)的前期研究中，發(fā)現(xiàn)了棉鈴蟲為削弱Bt殺蟲能力進(jìn)化出的2種抗性機(jī)制：一種是棉鈴蟲Bt受體HaCad（一種鈣粘蛋白）通過基因缺失突變，另一種是四跨膜蛋白TSPAN1通過L31S點(diǎn)突變，在這兩種情況下，棉鈴蟲通過喪失HaCad的受體功能或增強(qiáng)腸道修復(fù)能力，使Bt抗性顯著增強(qiáng)。 團(tuán)隊(duì)的研究還發(fā)現(xiàn)，我國棉鈴蟲田間抗性個(gè)體攜帶的抗性基因在2010年前以HaCad突變?yōu)橹鳎?013年后以TSPAN1點(diǎn)突變?yōu)橹鳎形丛谔镩g檢測到ABCC2和ABCC3突變，其中原因，可能正是這次的研究所揭示的，是ABCC2和ABCC3這一對功能冗余的受體為Bt毒素的進(jìn)攻提供了相互并聯(lián)的“雙通道”，因此捆住了棉鈴蟲利用這一對受體發(fā)生變異而逃逸攻擊的“手腳”。

我校萬建民院士團(tuán)隊(duì)在植物學(xué)權(quán)威刊物《The Plant Cell》在線出版了題為“GPA5encodes a Rab5a effector required for post-Golgi trafficking of rice storageproteins”的研究成果。 萬建民院士團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的谷蛋白后高爾基體分選缺陷突變體gpa5，通過圖位克隆的方法證實(shí)GPA5編碼一個(gè)具有磷脂結(jié)合能力的植物特有調(diào)控因子。在胚乳細(xì)胞中，GPA5特異分布在致密囊泡外圍。亞細(xì)胞定位分析證實(shí)GPA5的膜定位依賴于前期鑒定的GPA1/Rab5a和GPA2/VPS9a。生化分析進(jìn)一步證實(shí)GPA5可特異與GPA1/Rab5a的激活態(tài)形式互作，表明GPA5可能是GPA1/Rab5a的效應(yīng)子（effector）。后續(xù)的功能研究發(fā)現(xiàn)，GPA5可與栓系復(fù)合體CORVET和含有VAMP727的膜融合復(fù)合體SNARE互作，介導(dǎo)致密囊泡與蛋白貯藏液泡的膜融合，以完成谷蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)。 萬建民院士團(tuán)隊(duì)以解析水稻谷蛋白合成、轉(zhuǎn)運(yùn)和沉積的分子網(wǎng)絡(luò)途徑為目標(biāo)，長期致力于稻米蛋白品質(zhì)改良的分子遺傳基礎(chǔ)研究。本研究是該團(tuán)隊(duì)在《植物細(xì)胞（The Plant Cell）》和《分子植物（Molecular Plant）》等雜志相繼報(bào)道GPA1/Rab5a, GPA2/VPS9a,GPA3和GPA4/Got1B調(diào)控谷蛋白分選后，在稻米蛋白品質(zhì)形成的分子機(jī)理研究中取得的又一重要進(jìn)展，進(jìn)一步豐富了人們對谷蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)分子網(wǎng)絡(luò)途徑的認(rèn)識，為稻米蛋白品質(zhì)的改良奠定了理論基礎(chǔ)。

西湖大學(xué)周強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室利用冷凍電鏡技術(shù)成功解析此次新冠病毒的受體——ACE2的全長結(jié)構(gòu)。這是世界上首次解析出ACE2的全長結(jié)構(gòu)。相關(guān)研究內(nèi)容于北京時(shí)間2月19日凌晨3點(diǎn)左右在預(yù)印版平臺bioRxiv上線。這也是西湖大學(xué)承擔(dān)的浙江省新型冠狀病毒肺炎防治應(yīng)急科研攻關(guān)任務(wù)的重要成果。 新型冠狀病毒感染引發(fā)的肺炎疫情爆發(fā)后，武漢病毒研究所的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，新型冠狀病毒和2003年的SARS病毒一樣，也是通過識別ACE2蛋白進(jìn)入人體細(xì)胞的，ACE2是“新冠病毒”侵入人體的關(guān)鍵。研究發(fā)現(xiàn)，在SARS病毒和“新冠病毒”侵入人體的過程中，ACE2就像是“門把手”，病毒抓住它，從而打開了進(jìn)入細(xì)胞的大門。 周強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室針對這個(gè)問題進(jìn)行了攻堅(jiān)。第一步，他們要獲取ACE2蛋白全長蛋白，但作為膜蛋白的ACE2本身很難在體外穩(wěn)定獲得。周強(qiáng)及博士后鄢仁鴻在文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)ACE2與腸道內(nèi)的一個(gè)氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白B0AT1能夠形成復(fù)合物。根據(jù)他們過去的研究經(jīng)驗(yàn)，這個(gè)復(fù)合物極有可能穩(wěn)定住ACE2。果然，他們通過共表達(dá)的方法獲得了ACE2與B0AT1優(yōu)質(zhì)穩(wěn)定的復(fù)合物，并利用西湖大學(xué)的冷凍電鏡平臺成功解析了其三維結(jié)構(gòu)，分辨率達(dá)到2.9埃，對于病毒識別至關(guān)重要的胞外結(jié)構(gòu)域分辨率為2.7埃。通過分析ACE2的全長蛋白結(jié)構(gòu)，周強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)ACE2以二聚體形式存在，同時(shí)具有開放和關(guān)閉兩種構(gòu)象變化，但兩種構(gòu)象均含有與冠狀病毒的相互識別界面。一研究發(fā)現(xiàn)為進(jìn)一步解析全長ACE2和新冠病毒的S蛋白復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)奠定了基礎(chǔ)。