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本項目是基于PPP1CA生物標志物，進行肝癌早期篩查和診斷試劑盒開發(fā)及產(chǎn)業(yè)化的項目，開發(fā)PPP1CA膠體金肝癌早期篩查試劑盒，用于肝癌早期普篩。 一、項目進展 創(chuàng)意計劃階段 二、負責人及成員 姓名 學院/所學專業(yè) 入學/畢業(yè)時間 李昱潔 藥學院/藥學專業(yè) 2018/2022 趙祖一 藥學院/藥學專業(yè) 2020/2024 劉楚熠 藥學院/藥學專業(yè) 2020/2024 趙博韜 公共衛(wèi)生學院/預防醫(yī)學專業(yè) 2018/2025 于悅 人文學院/歷史學專業(yè) 2020/2024 沈佳敏 經(jīng)濟學院/經(jīng)濟統(tǒng)計專業(yè) 2019/2023 韓一諾 生命科學學院/生物科學 2019/2023 魏翹楚 公共衛(wèi)生學院/預防醫(yī)學專業(yè) 2020/2025 賴欣 藥學院/藥學專業(yè) 2020/2024 趙書悅 藥學院/藥學專業(yè) 2020/2024 譚清 法學院/法學專業(yè) 2020/2025 尹潔 醫(yī)學院/臨床醫(yī)學專業(yè) 2019/2024 楊夢嬌 經(jīng)濟學院/金融工程專業(yè) 2019/2023 三、指導教師 姓名 學院/所學專業(yè) 職務/職稱 研究方向 李良成 藥學院/藥學專業(yè) 廈門大學藥學院副教授 腫瘤、自身免疫性疾病和糖尿病的發(fā)病機理及藥物開發(fā)研究 洪萬進 藥學院/藥學專業(yè) 新加坡分子與細胞生物學研究院院長、廈門大學藥學院教授 分子與細胞生物學、病毒學和癌細胞生物學 藍偉光 化學系/化學專業(yè) 廈門大學材料學院講座教授 生物膜技術 徐陳芳 藥學院/藥學專業(yè) 廈門大學藥學院輔導員 藥物分析 四、項目簡介 早期肝癌發(fā)病隱匿，最初癌變細胞與正常細胞幾乎無差異，人體不會感到不適。問題在于，目前臨床檢測肝癌的生物標志物—甲胎蛋白（AFP）存在特異性差、靈敏度低等的缺點，早期患者不能被及時發(fā)現(xiàn)，治愈率低、死亡率很高，所以肝癌的早期篩查對于提高患者生存率具有至關重要的臨床意義。 前期研究中利用原代培養(yǎng)的肝癌細胞分泌的外泌體，結合蛋白組學和生物信息學技術，尋找到PPP1CA作為肝癌腫瘤標志物，使肝癌檢測的靈敏度和特異性均達到90%以上，優(yōu)于目前市面上的檢測試劑盒（以甲胎蛋白為生物標志物，靈敏度為18-60%）。 本項目是基于PPP1CA生物標志物，進行肝癌早期篩查和診斷試劑盒開發(fā)及產(chǎn)業(yè)化的項目，開發(fā)PPP1CA膠體金肝癌早期篩查試劑盒，用于肝癌早期普篩；同時也將開發(fā)PPP1CA免疫化學發(fā)光檢測試劑盒，用于肝癌分期檢測，并積極推進其商業(yè)化生產(chǎn)與應用。

通過檢測少量血液中ctDNA特定位點甲基化水平，對肝癌進行早期診斷及療效和預后預測的新方法。ctDNA相當于腫瘤細胞釋放到血液中的身份指紋，由于其攜帶有與原發(fā)腫瘤相一致的甲基化改變，理論上可以利用ctDNA的甲基化譜對腫瘤進行診斷，這一被稱為“液體活檢”（Liquid Biopsy）的新技術已經(jīng)成為當前腫瘤研究領域的熱點之一。但是，ctDNA在血液中的含量極微，每毫升血中僅有約20ng，相當于一滴水的一億分之一，并且混雜在更大量的正常游離DNA背景中，在這么微量的ctDNA中檢測單個堿基的甲基化水平，好比在機場和火車站的數(shù)百萬人流中找到個別犯罪分子，其難度可想而知。?先后攻克了穩(wěn)定提取微量ctDNA、提高重亞硫酸鹽轉(zhuǎn)化效率、靶向甲基化PCR擴增及測序、海量數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學分析處理等一個個技術壁壘，終于從40多萬個候選位點中分別尋找到10個早期診斷和療效相關以及8個預后相關的位點，就像是破獲了肝癌的“身份指紋”，讓早期的肝癌病灶也無所遁形，實現(xiàn)肝癌早診早治技術的關鍵突破。

本項目擬研發(fā)腫瘤特異熒光增強核酸遞送體系，該體系的制備及產(chǎn)業(yè)化將有助于開發(fā)原發(fā)性肝癌早期診斷的新材料和新方法，提供腫瘤的熒光成像及術中導航的新產(chǎn)品和新思路。

本項目提供了一種靶向肝癌細胞的納米藥物（LTAG-NPs）。該藥 物以天然多糖搭載臨床廣泛使用的鉑類抗癌藥物，具有合成簡便，成 分友好的特點，通過與肝（癌）細胞發(fā)生特異性結合，實現(xiàn)肝癌靶向 效果。藥物在肝部高效富集并在腫瘤細胞中釋藥。因此，LTAG-NPs 在有效抑制腫瘤生長的同時，明顯降低傳統(tǒng)化療藥物強烈的毒副作用， 提高患者順從度和安全性。具有較高臨床應用價值和轉(zhuǎn)化前景。 體外釋藥實驗表明，在腫瘤細胞環(huán)境下，LTAG-NPs 4 小時釋放 藥物超過 20%，6 天藥物全部釋放，既在 6 天內(nèi)緩慢持續(xù)釋藥；藥物 代謝實驗證明，LTAG-NPs 在注射小鼠體內(nèi) 24 h 后仍保持較高藥物 濃度，具有血液長循環(huán)效果；生物分布實驗證明，納米藥物在肝部的 富集是傳統(tǒng)化療藥物的 5-6 倍，明顯降低了在腎臟的積累；對于同時 種有肝異位瘤和肺異位瘤的小鼠，LTAG-NPs 在肝異位瘤的富集量為 肺異位瘤的 2.5 倍，說明具有優(yōu)異的肝腫瘤靶向能力。體內(nèi)抑瘤實驗 證明，納米藥物具有與傳統(tǒng)化療藥物相當?shù)囊至鲂Ч靖弊饔妹黠@ 降低，尤其是明顯降低了腎毒性。大劑量注射傳統(tǒng)化療藥物的小鼠在 5 天內(nèi)全部死亡，而納米藥物組則保持存活率 100%，且小鼠體重穩(wěn) 步上升，體征良好。 以上動物實驗全部由醫(yī)院完成并進行相關評價

 高志良教授團隊與雙聘教授鄺棟明教授團隊合作，在“十三五”國家科技重大專項和國家自然科學基金重點項目等基金的支持下，發(fā)現(xiàn)了PD-L1+肝癌免疫微環(huán)境存在高度的異質(zhì)性。研究證實巨噬細胞和T細胞釋放的炎性介質(zhì)均參與了PD-L1+肝癌形成，但巨噬細胞同時賦予了PD-L1+肝癌可抵抗傳統(tǒng)化療、T細胞殺傷和免疫檢查點治療的特征。聯(lián)合免疫檢查點治療和巨噬細胞功能調(diào)控有望成為新型的肝癌治療策略。同時，上述主體研究結論同時在多種人類腫瘤中得到驗證。

本研究將構建重組溶瘤腺病毒，以期達到治療實體腫瘤（肝癌）的目的。在腫瘤局部，利用溶瘤腺病毒誘導的炎癥引起免疫細胞浸潤。同時病毒可以感染并裂解腫瘤細胞，導致腫瘤相關抗原釋放。而重組溶瘤腺病毒可以同時使被感染的細胞表達免調(diào)控融合蛋白PD1CD137L，在活化T 細胞的同時封閉腫瘤表面PD-L1 傳遞的負向信號。最終使得機體的免疫細胞能夠識別腫瘤抗原，并產(chǎn)生特異性抗腫瘤免疫應答，最終達到清除腫瘤的目的。

南開大學計算機學院程明明教授團隊與北京推想科技有限公司的聯(lián)合團隊，在CT影像智能診斷方面有緊密的合作基礎，并在前期研究中取得豐富的成果。 自新冠肺炎疫情爆發(fā)以來，相關技術人員深入湖北疫區(qū)合作醫(yī)院，將智能診斷技術用于新冠病毒的篩查。武漢同濟醫(yī)院過去幾周實際發(fā)生的475例疑似肺炎CT數(shù)據(jù)當中，人工智能(AI)對于疑似肺炎CT的敏感度為98.32%，對于同時期140例有癥狀但是確認非肺炎患者的CT特異度為82.14%。該系統(tǒng)為一線醫(yī)生篩查提供了重要幫助。  武漢同濟醫(yī)院醫(yī)生正在使用CT影像AI篩查系統(tǒng) 初步實驗和應用結果表明，利用各級醫(yī)院普遍使用的CT影像獲取設備，以及人工智能在線篩查系統(tǒng)，有望為新冠病毒防控工作提供智能輔助的雙保險，極大提升篩查效率。在與新冠病毒爭分奪秒的戰(zhàn)役中取得先機。該項目目前已完成具有較強實用性的版本，可以為防疫工作提供實質(zhì)性輔助。研究團隊還在積極探索更高的檢測精度和更細致的量化分析技術。 新冠肺炎AI系統(tǒng)具有三大重要功能：快速篩查及預警提示、數(shù)字化精準輔助診斷與病程監(jiān)控、區(qū)域疫情實時監(jiān)控。該系統(tǒng)已在國內(nèi)包括疫區(qū)在內(nèi)的40家醫(yī)院應用部署，數(shù)據(jù)累積8.1萬份，為進一步提升系統(tǒng)性能奠定了基礎。

課題組對六例多灶肝癌患者共34個病灶進行了高深度全外顯子測序，發(fā)現(xiàn)多灶肝癌大部分來源于肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，共享部分突變；進一步的進化樹分析顯示每個病灶又呈現(xiàn)出相對獨立的克隆進化模式，且僅有20%靶向藥物的作用靶點位于進化樹的樹干，即為所有病灶所共有，其中，僅有一位患者的索拉非尼敏感靶點位于進化樹的樹干，提示該患者所有病灶理論上可對索拉非尼治療產(chǎn)生應答，從而揭示了多灶肝癌因克隆進化引起的藥物靶點分布不均的特點，為預防多灶肝癌患者術后復發(fā)的精準靶向治療提供了理論依據(jù)。       同時，該研究通過轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)首次分析了多灶肝癌免疫微環(huán)境的差異，發(fā)現(xiàn)即使是同一患者，不同病灶浸潤的免疫細胞成分及數(shù)量均存在明顯差異。基于特征性免疫相關基因的表達水平進行無監(jiān)督聚類分析，可將病灶分為高免疫和低免疫兩種亞型，并觀察到高免疫性腫瘤同時伴有PD1等抑制性免疫分子的高表達，提示此類患者更可能從PD1單抗治療中獲益，為肝癌免疫治療獲益人群的篩選提供了依據(jù)。

l 一種高效的痕量臨床病人樣本的高通量全蛋白組學定量分析方法。中國發(fā)明專利申請?zhí)枺篊N201710155263.3.基于二代測序和蛋白質(zhì)組學的高效價特異性抗體基因工程生產(chǎn)和制備。

發(fā)現(xiàn)了一系列p53 在維持干細胞基因組穩(wěn)定性及干性的重要功能及機制 （Lin et al., 2005, Nat. Cell Biol. 7, 165-171; Song et al., 2007, Nat. Cell. Biol. 9:573-80; Liu et al., 2010, Nat. Cell Biol. 12:993-8; Song et al., 2010, Cell Stem Cell 6, 180-89; Xiong et al., 2015, J Cell Biol. 208:513-20）。本研究成果解釋了p53在某些腫瘤里突變率很高，但在肝癌里突變率很低的原因，為臨床上治療肝癌提供了新思路；同時對當前腫瘤藥物的研發(fā)起到了警示作用，比如通過增強癌癥患者p53功能的藥物可能會在無意中導致腫瘤的生長。