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本項(xiàng)目是基于PPP1CA生物標(biāo)志物，進(jìn)行肝癌早期篩查和診斷試劑盒開發(fā)及產(chǎn)業(yè)化的項(xiàng)目，開發(fā)PPP1CA膠體金肝癌早期篩查試劑盒，用于肝癌早期普篩。 一、項(xiàng)目進(jìn)展 創(chuàng)意計(jì)劃階段 二、負(fù)責(zé)人及成員 姓名 學(xué)院/所學(xué)專業(yè) 入學(xué)/畢業(yè)時(shí)間 李昱潔 藥學(xué)院/藥學(xué)專業(yè) 2018/2022 趙祖一 藥學(xué)院/藥學(xué)專業(yè) 2020/2024 劉楚熠 藥學(xué)院/藥學(xué)專業(yè) 2020/2024 趙博韜 公共衛(wèi)生學(xué)院/預(yù)防醫(yī)學(xué)專業(yè) 2018/2025 于悅 人文學(xué)院/歷史學(xué)專業(yè) 2020/2024 沈佳敏 經(jīng)濟(jì)學(xué)院/經(jīng)濟(jì)統(tǒng)計(jì)專業(yè) 2019/2023 韓一諾 生命科學(xué)學(xué)院/生物科學(xué) 2019/2023 魏翹楚 公共衛(wèi)生學(xué)院/預(yù)防醫(yī)學(xué)專業(yè) 2020/2025 賴欣 藥學(xué)院/藥學(xué)專業(yè) 2020/2024 趙書悅 藥學(xué)院/藥學(xué)專業(yè) 2020/2024 譚清 法學(xué)院/法學(xué)專業(yè) 2020/2025 尹潔 醫(yī)學(xué)院/臨床醫(yī)學(xué)專業(yè) 2019/2024 楊夢嬌 經(jīng)濟(jì)學(xué)院/金融工程專業(yè) 2019/2023 三、指導(dǎo)教師 姓名 學(xué)院/所學(xué)專業(yè) 職務(wù)/職稱 研究方向 李良成 藥學(xué)院/藥學(xué)專業(yè) 廈門大學(xué)藥學(xué)院副教授 腫瘤、自身免疫性疾病和糖尿病的發(fā)病機(jī)理及藥物開發(fā)研究 洪萬進(jìn) 藥學(xué)院/藥學(xué)專業(yè) 新加坡分子與細(xì)胞生物學(xué)研究院院長、廈門大學(xué)藥學(xué)院教授 分子與細(xì)胞生物學(xué)、病毒學(xué)和癌細(xì)胞生物學(xué) 藍(lán)偉光 化學(xué)系/化學(xué)專業(yè) 廈門大學(xué)材料學(xué)院講座教授 生物膜技術(shù) 徐陳芳 藥學(xué)院/藥學(xué)專業(yè) 廈門大學(xué)藥學(xué)院輔導(dǎo)員 藥物分析 四、項(xiàng)目簡介 早期肝癌發(fā)病隱匿，最初癌變細(xì)胞與正常細(xì)胞幾乎無差異，人體不會(huì)感到不適。問題在于，目前臨床檢測肝癌的生物標(biāo)志物—甲胎蛋白（AFP）存在特異性差、靈敏度低等的缺點(diǎn)，早期患者不能被及時(shí)發(fā)現(xiàn)，治愈率低、死亡率很高，所以肝癌的早期篩查對于提高患者生存率具有至關(guān)重要的臨床意義。 前期研究中利用原代培養(yǎng)的肝癌細(xì)胞分泌的外泌體，結(jié)合蛋白組學(xué)和生物信息學(xué)技術(shù)，尋找到PPP1CA作為肝癌腫瘤標(biāo)志物，使肝癌檢測的靈敏度和特異性均達(dá)到90%以上，優(yōu)于目前市面上的檢測試劑盒（以甲胎蛋白為生物標(biāo)志物，靈敏度為18-60%）。 本項(xiàng)目是基于PPP1CA生物標(biāo)志物，進(jìn)行肝癌早期篩查和診斷試劑盒開發(fā)及產(chǎn)業(yè)化的項(xiàng)目，開發(fā)PPP1CA膠體金肝癌早期篩查試劑盒，用于肝癌早期普篩；同時(shí)也將開發(fā)PPP1CA免疫化學(xué)發(fā)光檢測試劑盒，用于肝癌分期檢測，并積極推進(jìn)其商業(yè)化生產(chǎn)與應(yīng)用。

通過檢測少量血液中ctDNA特定位點(diǎn)甲基化水平，對肝癌進(jìn)行早期診斷及療效和預(yù)后預(yù)測的新方法。ctDNA相當(dāng)于腫瘤細(xì)胞釋放到血液中的身份指紋，由于其攜帶有與原發(fā)腫瘤相一致的甲基化改變，理論上可以利用ctDNA的甲基化譜對腫瘤進(jìn)行診斷，這一被稱為“液體活檢”（Liquid Biopsy）的新技術(shù)已經(jīng)成為當(dāng)前腫瘤研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。但是，ctDNA在血液中的含量極微，每毫升血中僅有約20ng，相當(dāng)于一滴水的一億分之一，并且混雜在更大量的正常游離DNA背景中，在這么微量的ctDNA中檢測單個(gè)堿基的甲基化水平，好比在機(jī)場和火車站的數(shù)百萬人流中找到個(gè)別犯罪分子，其難度可想而知。?先后攻克了穩(wěn)定提取微量ctDNA、提高重亞硫酸鹽轉(zhuǎn)化效率、靶向甲基化PCR擴(kuò)增及測序、海量數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析處理等一個(gè)個(gè)技術(shù)壁壘，終于從40多萬個(gè)候選位點(diǎn)中分別尋找到10個(gè)早期診斷和療效相關(guān)以及8個(gè)預(yù)后相關(guān)的位點(diǎn)，就像是破獲了肝癌的“身份指紋”，讓早期的肝癌病灶也無所遁形，實(shí)現(xiàn)肝癌早診早治技術(shù)的關(guān)鍵突破。

本項(xiàng)目擬研發(fā)腫瘤特異熒光增強(qiáng)核酸遞送體系，該體系的制備及產(chǎn)業(yè)化將有助于開發(fā)原發(fā)性肝癌早期診斷的新材料和新方法，提供腫瘤的熒光成像及術(shù)中導(dǎo)航的新產(chǎn)品和新思路。

本項(xiàng)目提供了一種靶向肝癌細(xì)胞的納米藥物（LTAG-NPs）。該藥 物以天然多糖搭載臨床廣泛使用的鉑類抗癌藥物，具有合成簡便，成 分友好的特點(diǎn)，通過與肝（癌）細(xì)胞發(fā)生特異性結(jié)合，實(shí)現(xiàn)肝癌靶向 效果。藥物在肝部高效富集并在腫瘤細(xì)胞中釋藥。因此，LTAG-NPs 在有效抑制腫瘤生長的同時(shí)，明顯降低傳統(tǒng)化療藥物強(qiáng)烈的毒副作用， 提高患者順從度和安全性。具有較高臨床應(yīng)用價(jià)值和轉(zhuǎn)化前景。 體外釋藥實(shí)驗(yàn)表明，在腫瘤細(xì)胞環(huán)境下，LTAG-NPs 4 小時(shí)釋放 藥物超過 20%，6 天藥物全部釋放，既在 6 天內(nèi)緩慢持續(xù)釋藥；藥物 代謝實(shí)驗(yàn)證明，LTAG-NPs 在注射小鼠體內(nèi) 24 h 后仍保持較高藥物 濃度，具有血液長循環(huán)效果；生物分布實(shí)驗(yàn)證明，納米藥物在肝部的 富集是傳統(tǒng)化療藥物的 5-6 倍，明顯降低了在腎臟的積累；對于同時(shí) 種有肝異位瘤和肺異位瘤的小鼠，LTAG-NPs 在肝異位瘤的富集量為 肺異位瘤的 2.5 倍，說明具有優(yōu)異的肝腫瘤靶向能力。體內(nèi)抑瘤實(shí)驗(yàn) 證明，納米藥物具有與傳統(tǒng)化療藥物相當(dāng)?shù)囊至鲂Ч靖弊饔妹黠@ 降低，尤其是明顯降低了腎毒性。大劑量注射傳統(tǒng)化療藥物的小鼠在 5 天內(nèi)全部死亡，而納米藥物組則保持存活率 100%，且小鼠體重穩(wěn) 步上升，體征良好。 以上動(dòng)物實(shí)驗(yàn)全部由醫(yī)院完成并進(jìn)行相關(guān)評價(jià)

 高志良教授團(tuán)隊(duì)與雙聘教授鄺棟明教授團(tuán)隊(duì)合作，在“十三五”國家科技重大專項(xiàng)和國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目等基金的支持下，發(fā)現(xiàn)了PD-L1+肝癌免疫微環(huán)境存在高度的異質(zhì)性。研究證實(shí)巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞釋放的炎性介質(zhì)均參與了PD-L1+肝癌形成，但巨噬細(xì)胞同時(shí)賦予了PD-L1+肝癌可抵抗傳統(tǒng)化療、T細(xì)胞殺傷和免疫檢查點(diǎn)治療的特征。聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)治療和巨噬細(xì)胞功能調(diào)控有望成為新型的肝癌治療策略。同時(shí)，上述主體研究結(jié)論同時(shí)在多種人類腫瘤中得到驗(yàn)證。

本研究將構(gòu)建重組溶瘤腺病毒，以期達(dá)到治療實(shí)體腫瘤（肝癌）的目的。在腫瘤局部，利用溶瘤腺病毒誘導(dǎo)的炎癥引起免疫細(xì)胞浸潤。同時(shí)病毒可以感染并裂解腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤相關(guān)抗原釋放。而重組溶瘤腺病毒可以同時(shí)使被感染的細(xì)胞表達(dá)免調(diào)控融合蛋白PD1CD137L，在活化T 細(xì)胞的同時(shí)封閉腫瘤表面PD-L1 傳遞的負(fù)向信號(hào)。最終使得機(jī)體的免疫細(xì)胞能夠識(shí)別腫瘤抗原，并產(chǎn)生特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答，最終達(dá)到清除腫瘤的目的。

南開大學(xué)計(jì)算機(jī)學(xué)院程明明教授團(tuán)隊(duì)與北京推想科技有限公司的聯(lián)合團(tuán)隊(duì)，在CT影像智能診斷方面有緊密的合作基礎(chǔ)，并在前期研究中取得豐富的成果。 自新冠肺炎疫情爆發(fā)以來，相關(guān)技術(shù)人員深入湖北疫區(qū)合作醫(yī)院，將智能診斷技術(shù)用于新冠病毒的篩查。武漢同濟(jì)醫(yī)院過去幾周實(shí)際發(fā)生的475例疑似肺炎CT數(shù)據(jù)當(dāng)中，人工智能(AI)對于疑似肺炎CT的敏感度為98.32%，對于同時(shí)期140例有癥狀但是確認(rèn)非肺炎患者的CT特異度為82.14%。該系統(tǒng)為一線醫(yī)生篩查提供了重要幫助。  武漢同濟(jì)醫(yī)院醫(yī)生正在使用CT影像AI篩查系統(tǒng) 初步實(shí)驗(yàn)和應(yīng)用結(jié)果表明，利用各級醫(yī)院普遍使用的CT影像獲取設(shè)備，以及人工智能在線篩查系統(tǒng)，有望為新冠病毒防控工作提供智能輔助的雙保險(xiǎn)，極大提升篩查效率。在與新冠病毒爭分奪秒的戰(zhàn)役中取得先機(jī)。該項(xiàng)目目前已完成具有較強(qiáng)實(shí)用性的版本，可以為防疫工作提供實(shí)質(zhì)性輔助。研究團(tuán)隊(duì)還在積極探索更高的檢測精度和更細(xì)致的量化分析技術(shù)。 新冠肺炎AI系統(tǒng)具有三大重要功能：快速篩查及預(yù)警提示、數(shù)字化精準(zhǔn)輔助診斷與病程監(jiān)控、區(qū)域疫情實(shí)時(shí)監(jiān)控。該系統(tǒng)已在國內(nèi)包括疫區(qū)在內(nèi)的40家醫(yī)院應(yīng)用部署，數(shù)據(jù)累積8.1萬份，為進(jìn)一步提升系統(tǒng)性能奠定了基礎(chǔ)。

課題組對六例多灶肝癌患者共34個(gè)病灶進(jìn)行了高深度全外顯子測序，發(fā)現(xiàn)多灶肝癌大部分來源于肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，共享部分突變；進(jìn)一步的進(jìn)化樹分析顯示每個(gè)病灶又呈現(xiàn)出相對獨(dú)立的克隆進(jìn)化模式，且僅有20%靶向藥物的作用靶點(diǎn)位于進(jìn)化樹的樹干，即為所有病灶所共有，其中，僅有一位患者的索拉非尼敏感靶點(diǎn)位于進(jìn)化樹的樹干，提示該患者所有病灶理論上可對索拉非尼治療產(chǎn)生應(yīng)答，從而揭示了多灶肝癌因克隆進(jìn)化引起的藥物靶點(diǎn)分布不均的特點(diǎn)，為預(yù)防多灶肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的精準(zhǔn)靶向治療提供了理論依據(jù)。       同時(shí)，該研究通過轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)首次分析了多灶肝癌免疫微環(huán)境的差異，發(fā)現(xiàn)即使是同一患者，不同病灶浸潤的免疫細(xì)胞成分及數(shù)量均存在明顯差異。基于特征性免疫相關(guān)基因的表達(dá)水平進(jìn)行無監(jiān)督聚類分析，可將病灶分為高免疫和低免疫兩種亞型，并觀察到高免疫性腫瘤同時(shí)伴有PD1等抑制性免疫分子的高表達(dá)，提示此類患者更可能從PD1單抗治療中獲益，為肝癌免疫治療獲益人群的篩選提供了依據(jù)。

l 一種高效的痕量臨床病人樣本的高通量全蛋白組學(xué)定量分析方法。中國發(fā)明專利申請?zhí)枺篊N201710155263.3.基于二代測序和蛋白質(zhì)組學(xué)的高效價(jià)特異性抗體基因工程生產(chǎn)和制備。

發(fā)現(xiàn)了一系列p53 在維持干細(xì)胞基因組穩(wěn)定性及干性的重要功能及機(jī)制 （Lin et al., 2005, Nat. Cell Biol. 7, 165-171; Song et al., 2007, Nat. Cell. Biol. 9:573-80; Liu et al., 2010, Nat. Cell Biol. 12:993-8; Song et al., 2010, Cell Stem Cell 6, 180-89; Xiong et al., 2015, J Cell Biol. 208:513-20）。本研究成果解釋了p53在某些腫瘤里突變率很高，但在肝癌里突變率很低的原因，為臨床上治療肝癌提供了新思路；同時(shí)對當(dāng)前腫瘤藥物的研發(fā)起到了警示作用，比如通過增強(qiáng)癌癥患者p53功能的藥物可能會(huì)在無意中導(dǎo)致腫瘤的生長。