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浙江工業(yè)大學(xué)張文教授團(tuán)隊(duì)正攻關(guān)浙江省科技廳關(guān)于2019-nCoV應(yīng)急科研項(xiàng)目，與浙江省疾病預(yù)防控制中心合作，幫助解決目前針對新冠肺炎無特效藥的臨床問題。張文教授團(tuán)隊(duì)自2014年H7N9禽流感疫情發(fā)生以來，就開始研究流感和冠狀病毒致病機(jī)制，以及針對病毒的靶向藥物開發(fā)。 張文團(tuán)隊(duì)早在2014年開始，就陸續(xù)開展針對SARS-CoV、MERS-CoV、塞卡、埃博拉（CoV）冠狀病毒，以及H7N9甲型流感病毒、某些H1N1亞型甲型流感病毒的抗病毒藥物研發(fā)。他們發(fā)現(xiàn)，在這些病毒入侵的宿主細(xì)胞，有種絲氨酸蛋白酶TMPRSS2（Ⅱ型跨膜絲氨酸蛋白酶（TTSP）），它可能就是我們要找的“魔術(shù)剪刀”，換個角度來說，也就是一個極佳的抗病毒藥物靶點(diǎn)。2017年，張文團(tuán)隊(duì)在公開發(fā)表的文獻(xiàn)（Biochimie, 2017, 142, 1-10）中，對冠狀病毒侵入宿主細(xì)胞進(jìn)行病毒復(fù)制的過程進(jìn)行了詳細(xì)闡述。 SARS-CoV冠狀病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞可能通過的兩個途徑：途徑1，冠狀病毒與宿主細(xì)胞受體（對2019-nCoV的受體是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶II，ACE2）結(jié)合，以內(nèi)吞的形式進(jìn)入宿主細(xì)胞，形成胞內(nèi)體，在這過程中刺突蛋白被組織蛋白酶活化。由于胞內(nèi)體pH值下降致使病毒包膜與胞體內(nèi)膜的融合，并將病毒遺傳基因RNA釋放到胞漿中，然后進(jìn)行RNA轉(zhuǎn)錄、復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。新的病毒RNA被轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體中間部位組裝的地方。在這里由宿主細(xì)胞合成的無活性的刺突糖蛋白（spike protein）必須由絲氨酸蛋白酶TMPRSS2剪切為有活性的片段，包裝在病毒上。然后，RNA和結(jié)構(gòu)蛋白組裝并發(fā)芽成囊泡；囊泡被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞表面并在TMPRSS2幫助下釋放。途徑2，刺突糖蛋白（spike protein）可以在細(xì)胞表面在TMPRSS2幫助下被激活，導(dǎo)致病毒膜與宿主細(xì)胞質(zhì)膜融合。TMPRSS2在高爾基體或質(zhì)膜上，無論是在病毒組裝過程中還是在附著和釋放過程中，都發(fā)生了對刺突糖蛋白的剪切，這也確保了新病毒的活性。TMPRSS2激活SARS-CoV會干擾干擾素誘導(dǎo)的跨膜蛋白（IFITMs）對SARS-CoVS的抑制作用，IFITMs是一類干擾素誘導(dǎo)的宿主細(xì)胞蛋白，可抑制幾種包膜病毒進(jìn)入。 所獲得的證據(jù)表明，TMPRSS2在SARS-CoV感染中發(fā)揮著重要作用。團(tuán)隊(duì)前期研究發(fā)現(xiàn)TMPRSS2基因組里有一段序列能特異性地與團(tuán)隊(duì)優(yōu)選的合成小分子先導(dǎo)化合物作用，下調(diào)TMPRSS2基因表達(dá)，從而在宿主細(xì)胞中能抑制病毒復(fù)制、增殖。圖2為團(tuán)隊(duì)篩選的部分小分子化合物。團(tuán)隊(duì)正加快新冠肺炎防治藥物科研攻關(guān)的研究進(jìn)程，爭取在2020年3月-12月在新結(jié)構(gòu)分子和老藥篩選方面有階段性實(shí)質(zhì)成果，為疫情防控阻擊戰(zhàn)貢獻(xiàn)工大力量。

2月21日凌晨，西湖大學(xué)周強(qiáng)研究團(tuán)隊(duì)在論文預(yù)印本網(wǎng)站BioRxiv再次發(fā)文，報(bào)道新冠病毒表面S蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域與細(xì)胞表面受體ACE2全長蛋白（以下簡稱ACE2）的復(fù)合物冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，揭開了新冠病毒入侵人體細(xì)胞的神秘面紗。研究發(fā)現(xiàn)，新冠病毒感染人體細(xì)胞的關(guān)鍵在于冠狀病毒的S蛋白與人體ACE2的結(jié)合。準(zhǔn)確地說，是S蛋白“劫持”了原本是控制血壓的ACE2，通過與它的結(jié)合入侵人體。一個人體細(xì)胞的蛋白，怎么會與病毒發(fā)生聯(lián)系？西湖大學(xué)特聘研究員陶亮用了一個形象的比喻：“如果把人體想象成一間房屋，把新冠病毒想象成強(qiáng)盜，那么，ACE2就是這間房屋的‘門把手’；S蛋白抓住了它，病毒從而長驅(qū)直入闖進(jìn)人體細(xì)胞?！彪m然S蛋白和ACE2是敵我雙方接觸的最前線，但在此次疫情暴發(fā)前，科學(xué)家們從未看清ACE2的全貌及ACE2與新冠病毒S蛋白的相互作用。兩天前，周強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室在世界范圍內(nèi)率先報(bào)道了ACE2的高分辨三維空間結(jié)構(gòu)，這一次，他們進(jìn)一步解析出ACE2與新冠病毒S蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的復(fù)合物結(jié)構(gòu)。

中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)化材學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)敏銳地意識到，“核苷類似物”抗病毒藥物的高效規(guī)模量產(chǎn)，在疫情阻擊戰(zhàn)中將具有十分重要的意義。 目前抗擊新冠肺炎試用的多種抗病毒藥物，都離不開核苷類似物這一類關(guān)鍵物質(zhì)。然而，核苷類似物前藥在實(shí)際合成中存在合成步驟復(fù)雜、總產(chǎn)率低、多個藥物中間體提純需要使用柱色譜分離等問題，極大地限制了其規(guī)模級制備。目前已知的全球核苷類似物原料藥庫存量十分有限，一旦新冠病毒全球大規(guī)模爆發(fā)，勢必造成對核苷類似物原料藥的緊急需求，而目前已知的生產(chǎn)工藝均無法實(shí)現(xiàn)核苷類似物原料藥的低成本高效量產(chǎn)。 經(jīng)過刻苦攻關(guān)，科研團(tuán)隊(duì)另辟蹊徑，成功實(shí)現(xiàn)了高純度核苷類似物原料藥的核心步驟無柱層析合成工藝開發(fā)和公斤級規(guī)模的實(shí)驗(yàn)室合成；部分工藝技術(shù)已轉(zhuǎn)移給相關(guān)藥企，并用以進(jìn)一步的工藝放大。團(tuán)隊(duì)發(fā)展的三嗪碘化物中間體的簡便合成工藝，已提交發(fā)明專利申請，疫情期間將免費(fèi)授權(quán)給相關(guān)企業(yè)。攻關(guān)團(tuán)隊(duì)已為近十個兄弟院校和科研機(jī)構(gòu)無償提供了核苷類似物樣品供抗病毒相關(guān)基礎(chǔ)研究。   攻關(guān)小組起初根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行試驗(yàn)，每個組負(fù)責(zé)不同藥物分子中間體的合成。然而，之前報(bào)道的合成方法，核心步驟產(chǎn)率低而且需要柱層析步驟。問題在于：柱層析環(huán)節(jié)會限制合成規(guī)模；對于這個關(guān)鍵難題，攻關(guān)小組克服困難，反復(fù)試驗(yàn)，終于另辟蹊徑，通過優(yōu)化后處理工藝，規(guī)避了柱層析操作；在若干關(guān)鍵步驟上，實(shí)現(xiàn)了收率和反應(yīng)規(guī)模上的工藝突破。目前，攻關(guān)團(tuán)隊(duì)已實(shí)現(xiàn)了系列抗病毒類似物前藥的實(shí)驗(yàn)室合成；針對極具臨床治療前景的核苷類似物前藥，已能實(shí)現(xiàn)公斤級規(guī)模的實(shí)驗(yàn)室制備，工藝路線適合進(jìn)一步放大以進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。

2020年3月5日，浙江大學(xué)、中山大學(xué)和圣路易斯大學(xué)合作，在medRxiv上上傳了題為Genomic variations of SARS-CoV-2 suggest multiple outbreak sources of transmission 的研究成果成果，共分析了169個SARS-CoV-2基因組，發(fā)現(xiàn)根據(jù)突變位點(diǎn)（以MN938384.1為基準(zhǔn)點(diǎn)的8750,、28112和 29063三個位點(diǎn)）主要可以分為兩個類型，I型和II型。在29063位點(diǎn)的基礎(chǔ)上，I型可以進(jìn)一步分為IA 型和 IB 型。遺傳學(xué)分析表明，IA型最可能是祖先型，II型可能由I型進(jìn)化而來，在感染中占主導(dǎo)地位。結(jié)果表明，II型可能是SARS-CoV-2在武漢華南市場疫情的源頭，而I型引起的疫情應(yīng)該發(fā)生在其他地方，因?yàn)榛颊吲c市場沒有直接聯(lián)系。此外，通過分析三個基因組位點(diǎn)，區(qū)分I型和II型毒株，作者發(fā)現(xiàn)三個位點(diǎn)中的兩個位點(diǎn)的同義變化比I型毒株具有更高的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化效率，這或許可以解釋為什么II型占主導(dǎo)地位，這意味著II型比I型更具傳染性（可傳播）。這些發(fā)現(xiàn)對目前的流行病預(yù)防和控制可能很有價值。點(diǎn)擊查看原文

2019年12月以來，由SARS-CoV-2病毒感染導(dǎo)致的新型冠狀病毒疾?。–OVID-19）在全球開始蔓延。報(bào)道顯示，SARS-CoV-2感染患者的中位住院時間為10天，而武漢患者在發(fā)病10天后癥狀有可能加重。因此，住院時間是COVID-19臨床預(yù)后的重要指標(biāo)之一。 目前，CT影像學(xué)已成為COVID-19肺炎的診斷和監(jiān)測工具，主要表現(xiàn)為磨玻璃影、實(shí)變及混合密度影。然而，現(xiàn)階段的影像學(xué)研究主要集中于對病灶的定性和半定量描述，缺乏對病灶的全定量分析。因此，基于前期提出的CT定量監(jiān)測COVID-19肺炎病程，團(tuán)隊(duì)假設(shè)在CT病灶背后的高通量影像特征“隱藏”了患者預(yù)后轉(zhuǎn)歸的“秘密”。 本研究納入了蘭州、安康、麗水、鎮(zhèn)江、臨夏5家新冠肺炎定點(diǎn)醫(yī)院，自2020年1月23日到2月8日期間住院患者的臨床資料和首次CT資料，所有患者經(jīng)RT-PCR證實(shí)SARS-CoV-2病毒感染。至2月20日，研究共納入31例治愈出院的患者（排除14例未出院患者和7例首次CT檢查無肺炎表現(xiàn)患者），并將10天作為住院時長的二分類閾值。基于有限的樣本量，團(tuán)隊(duì)將4個中心作為訓(xùn)練隊(duì)列，另外一個中心作為驗(yàn)證隊(duì)列。通過自動分割肺葉和半自動分割病灶，31名患者中累計(jì)分割出72個病灶。在對病灶圖像預(yù)處理后，提取影像組學(xué)特征并篩選。為了研究影像組學(xué)特征的穩(wěn)定性，團(tuán)隊(duì)使用了Logistics回歸模型和隨機(jī)森林模型對篩選的特征分別進(jìn)行建模和驗(yàn)證。?結(jié)果發(fā)現(xiàn)，6個篩選出的二階特征在兩種不同分類器中均表現(xiàn)出良好的預(yù)測價值。在外部測試隊(duì)列中，Logistics回歸模型的AUC為0·97(95%CI 0·83-1·0), 敏感性 1·0, 特異性0·89；隨機(jī)森林模型的AUC為0·92 (95%CI 0·67-1·0),敏感性 0·75, 特異性1·0。隨后，研究又納入了2月20日-28日新出院的6名患者，利用已建立的影像組學(xué)模型可以正確預(yù)測所有6名患者的住院時間。 

該項(xiàng)目由呂志濤院士和孟少平教授主持，是為實(shí)現(xiàn)與國際接軌，為編制和修訂我國的國家標(biāo)準(zhǔn)《混凝土結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)規(guī)范》、《無粘結(jié)預(yù)應(yīng)力混凝土結(jié)構(gòu)技術(shù)規(guī)程》和《預(yù)應(yīng)力混凝土結(jié)構(gòu)抗震設(shè)計(jì)規(guī)程》等設(shè)計(jì)準(zhǔn)則而開展的，獲國家建設(shè)部和國家自然科學(xué)基金委資助。

從基本規(guī)律出發(fā)，深入研究液液兩相流體流動特性進(jìn)而指導(dǎo)工業(yè)放大設(shè)計(jì)是國內(nèi)外化學(xué)工程界研究的熱點(diǎn)。因此從塔內(nèi)流場測量入手，研究流體流動特性及塔的放大效應(yīng)，探討影響塔操作的主要因素，運(yùn)用計(jì)算流體力學(xué)方法進(jìn)行流場的數(shù)學(xué)模擬，對改進(jìn)現(xiàn)有轉(zhuǎn)盤塔及建立新的轉(zhuǎn)盤他優(yōu)化設(shè)計(jì)方法都有十分重要的意義。清華大學(xué)萃取實(shí)驗(yàn)室長期從事轉(zhuǎn)盤萃取塔的流體力學(xué)和傳質(zhì)研究。利用激光多譜勒儀測量了轉(zhuǎn)盤萃取塔內(nèi)在各種操作條件下單相流動（連續(xù)相）的速度場。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)盤萃取塔內(nèi)的流型在有無流動狀態(tài)下相差很大。同時也證實(shí)了影響轉(zhuǎn)盤塔傳質(zhì)性能主要是級間的軸向返混和溝流這一推斷。為了消除轉(zhuǎn)盤塔內(nèi)的級間返混，提高傳質(zhì)效率，清華大學(xué)萃取實(shí)驗(yàn)室發(fā)明了新型轉(zhuǎn)盤萃取塔（NRDC）（一種裝有級間轉(zhuǎn)動擋板的轉(zhuǎn)盤萃取塔，中國發(fā)明專利ZL99106151.9），即在轉(zhuǎn)盤塔內(nèi)的固定環(huán)平面增加篩孔擋板以抑制軸向返混，提高傳質(zhì)效率。從速度場的測量和計(jì)算流體力學(xué)模擬的結(jié)果來看，增加篩孔擋板后有效地抑制了級間的軸向返混，同時級內(nèi)的混合強(qiáng)度增加，有利于轉(zhuǎn)盤塔內(nèi)兩相間的傳質(zhì)。

本項(xiàng)目技術(shù)通過生物煉制技術(shù)對大米草等多種海洋源生物質(zhì)進(jìn)行組分分離，獲取纖維素、半纖維素與木質(zhì)素，并通過木聚糖酶將半纖維素轉(zhuǎn)化為低聚木糖。項(xiàng)目科學(xué)意義如下：（1）通過大米草中纖維素、半纖維素與木質(zhì)素組分分離，闡明大米草等海洋源生物質(zhì)纖維素、半纖維素與木質(zhì)素組成與結(jié)構(gòu)特點(diǎn)（2）通過木聚糖酶及半纖維素側(cè)鏈酶（如阿拉伯糖苷酶、阿魏酸酯酶、乙酰酯酶、葡萄糖醛酸酶等）對大米草半纖維素特異性酶解，解構(gòu)海洋源生物質(zhì)半纖維素素的分子結(jié)構(gòu)特征。

本 項(xiàng)目在前期專利技術(shù)成果（ZL 2014 2 0543546.7）基礎(chǔ)上，研發(fā)適用于全麻時的呼吸回路藥物霧化給藥系 統(tǒng)，構(gòu)建圍術(shù)期的給藥新技術(shù)、新設(shè)備和新產(chǎn)品，解決圍術(shù)期全麻患者的通氣給藥難題，有助于對適癥病 人早期干預(yù)，降低肺部并發(fā)癥，促進(jìn)康復(fù)。執(zhí)行期內(nèi)進(jìn)行技術(shù)成果初步轉(zhuǎn)化及應(yīng)用推廣，產(chǎn)生良好的社會 推廣應(yīng)用。項(xiàng)目獲得2017年中華醫(yī)學(xué)科技獎一等獎及廣東省科技進(jìn)步獎一等獎。

線性規(guī)劃問題在實(shí)際生活中有著廣泛的應(yīng)用，隨著經(jīng)濟(jì)和計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，作為最優(yōu)化方法的一個重要分支，非線性規(guī)劃方法在經(jīng)濟(jì)、工業(yè)、國防等國民經(jīng)濟(jì)和社會發(fā)展的各領(lǐng)域都有廣泛的應(yīng)用。但是在非線性規(guī)劃中，有一些理論問題沒有解決，有些新的方法有待進(jìn)一步完善，特別在當(dāng)前大數(shù)據(jù)背景下，傳統(tǒng)的算法已經(jīng)不能適應(yīng)新的需求（如問題的數(shù)據(jù)量龐大且?guī)в刑厥饨Y(jié)構(gòu)，Jacobian矩陣計(jì)算困難等）。因此，一方面需要對原有的算法理論進(jìn)一步完善，另一方面，需要研究在大數(shù)據(jù)背景下的優(yōu)化算法的理論和實(shí)際計(jì)算效果。 本項(xiàng)目考慮把NCP函數(shù)和濾子方法相結(jié)合，利用對偶信息，減弱收斂的條件，提高計(jì)算效果。其次，針對濾子方法、SQP方法各自的不足之處，考慮將其同其它算法結(jié)合并利用數(shù)值代數(shù)技術(shù)，如與序列線性方程組方法相結(jié)合，以減少其計(jì)算量，可以克服原約束優(yōu)化算法的一些缺點(diǎn)。最后，考慮一些帶有特殊結(jié)構(gòu)的大規(guī)模優(yōu)化問題，如約束Jacobian計(jì)算困難或Jacobian結(jié)構(gòu)特殊，利用數(shù)值代數(shù)技術(shù)對模型降階并設(shè)計(jì)合適的優(yōu)化算法。簡言之，在現(xiàn)有的濾子方法的研究結(jié)果基礎(chǔ)上，擬利用數(shù)值代數(shù)（如Krylov子空間方法）和濾子技術(shù)提出一些解決約束非線性規(guī)劃問題的新方法，完善它們的收斂性分析和其它理論分析，提高它們的計(jì)算效果。這不僅在濾子方法等數(shù)學(xué)規(guī)劃理論與算法方面有所貢獻(xiàn)，而且在經(jīng)濟(jì)、工程、科學(xué)計(jì)算領(lǐng)域也具有重要的應(yīng)用價值。 該項(xiàng)目已獲國家自然基金項(xiàng)目立項(xiàng)支持。