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【發(fā) 明 人】李念光；唐于平；段金廒【技術(shù)領(lǐng)域】本發(fā)明涉及一種沒(méi)食子酸酯的合成方法，具體涉及一種沒(méi)食子酸酯的微波合成方法?！菊勘景l(fā)明公開(kāi)了一種沒(méi)食子酸酯的微波合成方法，該方法包括步驟為：(1)取沒(méi)食子酸和不同的醇或者酚，置于微波反應(yīng)器中，設(shè)定溫度為80至105℃，壓力150至200PSI，設(shè)定功率為150至250瓦，在酸的催化下密閉反應(yīng)5至30分鐘；(2)取步驟(1)反應(yīng)所得的產(chǎn)物，用堿液調(diào)pH值至中性，然后用有機(jī)溶劑萃取、濃縮、得濃縮物、重結(jié)晶，即得。本發(fā)明提供的沒(méi)食子酸酯的微波合成方法可減少反應(yīng)時(shí)間，提高合成效率，節(jié)省成本，且可操作性強(qiáng)、對(duì)環(huán)境具有一定的保護(hù)作用。

易出現(xiàn)冰雪災(zāi)害地區(qū)的高壓輸電線斜撐絕緣子和橫擔(dān)絕緣子的自動(dòng)除冰雪。 我國(guó)很多地區(qū)，冰雪災(zāi)害時(shí)有發(fā)生，嚴(yán)重時(shí)供電中斷，造成工農(nóng)生產(chǎn)和人民生活困難?，F(xiàn)已有防垂直絕緣子防冰雪等多種措施，但斜撐和橫擔(dān)絕緣子自動(dòng)除冰雪問(wèn)題尚未妥善解決。 可消除絕緣子冰雪之害，大幅度提高冰雪災(zāi)害地區(qū)的供電安全。 希望合作企業(yè)應(yīng)有基礎(chǔ)在冰雪災(zāi)害地區(qū)有產(chǎn)銷(xiāo)高壓輸電設(shè)備之基礎(chǔ)。

1.痛點(diǎn)問(wèn)題 隨著圖在各領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，對(duì)圖上相關(guān)高效查詢(xún)方法的需求也與日俱增，特別是在社交網(wǎng)絡(luò)、金融、電商、安全和航天等眾多領(lǐng)域具有重要作用的子圖匹配查詢(xún)。 然而，現(xiàn)有子圖匹配方法在實(shí)際使用中速度均較慢，當(dāng)數(shù)據(jù)量較大時(shí)，現(xiàn)有方法的時(shí)間開(kāi)銷(xiāo)巨大，難以滿足具體匹配過(guò)程中的時(shí)效性需求。同時(shí)，這些方法沒(méi)有充分利用圖數(shù)據(jù)的本質(zhì)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)進(jìn)行剪枝，在運(yùn)行效率上仍有較大的改進(jìn)空間。 2.解決方案 本技術(shù)提出一種基于社區(qū)結(jié)構(gòu)的子圖匹配方法，基于社區(qū)結(jié)構(gòu)在匹配過(guò)程中進(jìn)行剪枝從而加快子圖匹配的速度。流程圖如圖1所示。 圖1 本技術(shù)子圖匹配計(jì)算流程 首先，本技術(shù)識(shí)別數(shù)據(jù)圖中的社區(qū)結(jié)構(gòu)，將數(shù)據(jù)圖劃分為若干“內(nèi)部緊密關(guān)聯(lián)、相互之間連接松散”的社區(qū)。接著，基于社區(qū)結(jié)構(gòu)，提出三種優(yōu)化策略對(duì)子圖匹配過(guò)程進(jìn)行優(yōu)化，并實(shí)現(xiàn)了相關(guān)技術(shù)。 具體地，這三種優(yōu)化策略包括兩階段破對(duì)稱(chēng)策略、基于社區(qū)路徑的剪枝策略和基于社區(qū)結(jié)構(gòu)的邊界剪枝策略。其中，兩階段破對(duì)稱(chēng)策略利用模式圖中的自同構(gòu)映射，根據(jù)已得到的若干匹配結(jié)果推斷出新的匹配結(jié)果，從而減少匹配過(guò)程中的計(jì)算量；基于社區(qū)路徑的剪枝策略根據(jù)數(shù)據(jù)圖中的跨社區(qū)的路徑構(gòu)建索引，在匹配過(guò)程中提前發(fā)現(xiàn)無(wú)法產(chǎn)生匹配結(jié)果的匹配嘗試，減少匹配開(kāi)銷(xiāo)；基于社區(qū)結(jié)構(gòu)的邊界剪枝則考慮各社區(qū)的邊界節(jié)點(diǎn)，即那些和其他社區(qū)的節(jié)點(diǎn)間有邊關(guān)聯(lián)的節(jié)點(diǎn)，根據(jù)邊界節(jié)點(diǎn)的鄰居情況進(jìn)行剪枝，減小搜索空間，加快子圖匹配速度。 基于上述優(yōu)化策略，本技術(shù)提出的基于社區(qū)結(jié)構(gòu)的高效子圖匹配方法能根據(jù)給出的數(shù)據(jù)圖和模式圖快速返回子圖匹配結(jié)果。該技術(shù)可以作為模塊嵌入金融、電商和航天等已有軟件系統(tǒng)，也可作為單獨(dú)軟件工具并支持二次開(kāi)發(fā)。 3.合作需求 1）應(yīng)用場(chǎng)景：在圖數(shù)據(jù)中快速查找滿足某種特定結(jié)構(gòu)的子圖結(jié)構(gòu)，進(jìn)而作為查詢(xún)結(jié)果返回或用于后續(xù)深入分析?？捎糜诎ǖ幌抻谏缃痪W(wǎng)絡(luò)、金融、電商、安全和航天等眾多場(chǎng)景中。 2）資源對(duì)接：對(duì)圖查詢(xún)、圖分析有需求且對(duì)其高效性有要求的個(gè)人、單位和企業(yè)等。

鹽脅迫直接影響植物的生長(zhǎng)，我國(guó)現(xiàn)有約9913萬(wàn)公頃的鹽堿土地，占全國(guó)可用耕地面積近四分之一，無(wú)法進(jìn)行大規(guī)模農(nóng)作物種植。植物耐鹽堿促生菌可以通過(guò)調(diào)節(jié)土壤pH值，促進(jìn)植物對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收，調(diào)節(jié)植物激素，調(diào)節(jié)植物耐受氧化和滲透脅迫的能力等，幫助植物抵抗鹽堿脅迫在逆境下生長(zhǎng)增產(chǎn)。 對(duì)于耐鹽堿促生菌Bacillus subtilis N51和Bacillus cereus T146，實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)通過(guò)連續(xù)發(fā)酵，優(yōu)化發(fā)酵工藝以及噴霧干燥工藝，制備孢子形成率達(dá)70%以上、干粉菌劑活菌數(shù)目達(dá)1010/g的菌劑。 對(duì)于菌株Kocuria sp. LA1T6、Bacillus sp. LA1T8和Pseudomonas sp.T44，實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)進(jìn)行多糖包衣制劑的開(kāi)發(fā)，研制高穩(wěn)定性、成膜性、安全性和緩釋性的包衣制劑。

技術(shù)分析（創(chuàng)新性、先進(jìn)性、獨(dú)占性） （1）耐藥菌感染已經(jīng)成為危害公共安全和人類(lèi)健康的重大疾病 近年來(lái)，隨著抗菌藥物的增加和廣泛應(yīng)用，細(xì)菌耐藥性問(wèn)題日益突出，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)、耐萬(wàn)古霉素腸球菌(VRE)、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBL)腸桿菌、多種耐藥性結(jié)核桿菌(MDRMT) 等超級(jí)耐藥致病菌相繼產(chǎn)生和擴(kuò)散，嚴(yán)重危害公共安全和威脅人類(lèi)健康，減少耐藥菌株的生成和研制新的抗菌藥物不僅成為醫(yī)藥界必須解決的重大問(wèn)題，而且引起了國(guó)際社會(huì)和各國(guó)政府的高度關(guān)注。2014年，WHO首次發(fā)布了全球抗生素耐藥報(bào)告；2016年，聯(lián)合國(guó)在紐約聯(lián)合國(guó)總部召開(kāi)“抗生素耐藥性問(wèn)題高級(jí)別會(huì)議”，WHO再次發(fā)布報(bào)告，全面審視了全球的耐藥菌情況。2016年在杭州舉行的二十國(guó)集團(tuán)（G20）領(lǐng)導(dǎo)人峰會(huì)，專(zhuān)門(mén)提出要推動(dòng)全球應(yīng)對(duì)抗生素耐藥性問(wèn)題。美國(guó)、中國(guó)等國(guó)家高度重視耐藥菌的危害和防控，美國(guó)政府2015年制定了為期5年的抗擊耐藥細(xì)菌國(guó)家行動(dòng)計(jì)劃；中國(guó)政府制定了《遏制細(xì)菌耐藥國(guó)家行動(dòng)計(jì)劃（2016 —2020 年）》。耐藥菌感染，已經(jīng)成為危害世界公共安全和人類(lèi)健康的重大疾病。 （2）中醫(yī)藥防治感染性疾病具有確切的療效和明顯的優(yōu)勢(shì) 感染性疾病在中醫(yī)典籍中常被稱(chēng)為外感疾病，有外感熱病、傷寒、溫病、溫疫等稱(chēng)謂。幾千年來(lái)，中醫(yī)藥為中國(guó)人民的健康，尤其是在預(yù)防和控制感染疾病方面做出了重大貢獻(xiàn)。中藥藥效物質(zhì)研究是中藥實(shí)現(xiàn)現(xiàn)代化和國(guó)際化的突破口，《“十三五”中醫(yī)藥科技創(chuàng)新專(zhuān)項(xiàng)規(guī)劃》明確了中藥藥效物質(zhì)研究是國(guó)家中長(zhǎng)期重點(diǎn)關(guān)注的內(nèi)容之一，強(qiáng)調(diào)發(fā)展前沿關(guān)鍵技術(shù)與創(chuàng)新方法的重要性；同時(shí)要求在中醫(yī)藥原創(chuàng)思維的指導(dǎo)下，加強(qiáng)系統(tǒng)生物學(xué)、合成化學(xué)、大數(shù)據(jù)等多學(xué)科前沿技術(shù)與中醫(yī)藥的深度交叉融合，促進(jìn)中醫(yī)藥研究策略的優(yōu)化和復(fù)雜系統(tǒng)研究方法學(xué)上的變革，解決當(dāng)前中醫(yī)藥的研究瓶頸問(wèn)題。 （3）項(xiàng)目建立了中藥防治耐藥菌創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)新模式 項(xiàng)目建立了以“方-病證-菌”、“藥-病證-菌”、“有效部位-病證-菌”、“有效成分-病證-菌”和“結(jié)構(gòu)-網(wǎng)絡(luò)-靶標(biāo)”的中藥防治耐藥菌創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)的新模式，建立了抗耐藥菌創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)與評(píng)價(jià)的技術(shù)體系和平臺(tái)，為解決日益嚴(yán)重的細(xì)菌耐藥性問(wèn)題提供新思路、建立新體系、開(kāi)發(fā)新藥物。 抗耐藥菌創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)新平臺(tái) 項(xiàng)目建立中藥防治耐藥菌創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)新模式，基于計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)的防治耐藥菌創(chuàng)新中藥發(fā)現(xiàn)；基于高通量高內(nèi)涵篩選的防治耐藥菌創(chuàng)新中藥發(fā)現(xiàn)；基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的防治耐藥菌創(chuàng)新中藥發(fā)現(xiàn)；基于新靶點(diǎn)的防治耐藥菌創(chuàng)新中藥發(fā)現(xiàn)，突破了中藥防治耐藥菌新品種的評(píng)價(jià)技術(shù)：基于病證菌模型的創(chuàng)新中藥評(píng)價(jià)；基于毒效整合的創(chuàng)新中藥評(píng)價(jià)。 （4）篩選出中藥防治耐藥菌候選藥物兩個(gè) ① 基于“方-病證-菌”、“藥-病證-菌”、“有效部位-病證-菌”理念篩選出中藥五類(lèi)新藥1個(gè)-廣藿香油 通過(guò)前期對(duì)大量中藥方劑抗耐藥菌活性進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)廣藿香在大量具有抗耐藥菌活性的中藥方劑中都有出現(xiàn)，初步活性測(cè)試也表明，中藥廣藿香具有較強(qiáng)的抗耐藥菌效價(jià)。進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn)廣藿香水提物和醇提物的抗耐藥菌效果遠(yuǎn)不如廣藿香油，因此廣藿香油是廣藿香抗耐藥菌活性的有效部位。 廣藿香油的藥效學(xué)研究 針對(duì)廣藿香油能“芳香化濕”治療陰道炎的臨床應(yīng)用，我們通過(guò)構(gòu)建家兔陰道炎模型、大小鼠陰道炎模型、原發(fā)性痛經(jīng)模型、斑馬魚(yú)血管損傷模型、多種動(dòng)物離體子宮模型等，通過(guò)細(xì)菌篩選、細(xì)胞篩選等試驗(yàn)平臺(tái)，借助超高分辨率激光共聚焦顯微鏡、高內(nèi)涵成像系統(tǒng)、流式細(xì)胞儀等先進(jìn)設(shè)備對(duì)廣藿香油治療陰道炎的物質(zhì)基礎(chǔ)、量效關(guān)系、藥理作用機(jī)理等進(jìn)行了研究，表明廣藿香油對(duì)于陰道炎具較好的治療效果。隨后項(xiàng)目對(duì)廣藿香油栓劑的制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案等進(jìn)行了研究制定，并對(duì)藥理作用與毒理進(jìn)行了評(píng)價(jià)。 ② 基于“有效成分-病證-菌”理念篩選出抗耐藥菌新藥1個(gè)-廣藿香酮共軛取代衍生物（CDPC-B7）片劑 廣藿香酮是廣藿香油的有效成分之一，具有多種生物活性，包括胃腸道調(diào)節(jié)功能、抗炎和抗菌等作用。經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明，廣藿香酮能夠抑制白色念珠菌（Candida albicans）、新型隱球菌（Cryptococcus neoformans）、黑根霉菌（Rhizopus nigricans）和其他真菌，體內(nèi)研究表明對(duì)大腸埃希菌（E. coli）和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）均有抑制作用。而且，廣藿香酮單體對(duì)棒狀桿菌和金黃桿菌的最小抑菌濃度小于0.098 μg/mL。經(jīng)藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，廣藿香酮具有良好的口服吸收效果。 為了進(jìn)一步優(yōu)化藥物抑菌療效，降低毒副作用，我們利用分子對(duì)接以及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等方法，研究了廣藿香酮復(fù)雜的抗菌作用機(jī)制和抗菌作用的靶點(diǎn)。并通過(guò)基于靶點(diǎn)藥物設(shè)計(jì)方法，針對(duì)性的設(shè)計(jì)了一類(lèi)能與靶點(diǎn)緊密結(jié)合的廣藿香酮?jiǎng)?chuàng)新衍生物，并通過(guò)借助有機(jī)合成方法學(xué)手段對(duì)化合物合成工藝進(jìn)行了設(shè)計(jì)和優(yōu)化，實(shí)現(xiàn)了創(chuàng)新廣藿香酮衍生物庫(kù)的構(gòu)建。隨后通過(guò)抗菌活性驗(yàn)證、片劑制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案等進(jìn)行了研究制定，并對(duì)藥理作用與毒理進(jìn)行了評(píng)價(jià)。

該技術(shù)屬于微生物農(nóng)藥行業(yè)，使用的是專(zhuān)利菌種，制備工藝重 點(diǎn)解決了黃色籃狀菌分生孢子的發(fā)酵培養(yǎng)和與普通助劑生物相容性差的技術(shù)難 題，目前國(guó)內(nèi)沒(méi)有相關(guān)制劑研究和開(kāi)發(fā)。本技術(shù)優(yōu)化了發(fā)酵條件，在配方中選 用了生物相容性好的助劑和保護(hù)劑，產(chǎn)品穩(wěn)定性好。生產(chǎn)加工操作相對(duì)容易； 黃色籃狀菌可濕性粉劑具備制劑穩(wěn)定，使用、貯存及運(yùn)輸方便等特點(diǎn)。黃色籃 狀菌可濕粉劑對(duì)花生、棉花等多種作物土傳病害防效顯著，防治對(duì)象不容易產(chǎn)青島農(nóng)業(yè)大學(xué)科技成果介紹 2017 －57－ 生抗藥性，對(duì)人畜及天敵安全，是生產(chǎn)無(wú)公害農(nóng)產(chǎn)品的首選藥劑，經(jīng)在花生和 棉花上應(yīng)用，盆栽試驗(yàn)防病效果 85%以上；田間試驗(yàn)防病效果 60%以上，增產(chǎn) 10% 以上。 

氟嘧菌酯是農(nóng)藥殺菌劑，廣泛用于治療水稻，小麥，馬鈴薯，蔬菜，咖啡等作物的枯葉 病。氟嘧菌酯的商標(biāo)名為，中文商品名，國(guó)外專(zhuān)利即將到期。 本課題組已完成氟嘧菌酯原料藥合成，工藝路線先進(jìn)，有成本和環(huán)保優(yōu)勢(shì)，利潤(rùn)空間大。 目前在進(jìn)行制劑研究，計(jì)劃進(jìn)行國(guó)家批文申請(qǐng)。

從多種環(huán)境中篩選出具有高效增殖和益生能力的枯草芽孢桿菌、臘樣芽孢桿菌、乳酸桿菌、酵母菌、反硝化菌等微生物菌株，分別建立了高密度發(fā)酵工藝和菌體回收、節(jié)能干燥、高活力保藏以及制劑復(fù)配技術(shù)。 

（一）蠟樣芽孢桿菌蠟樣芽孢桿菌NJYH63305是團(tuán)隊(duì)自行篩選的有益芽孢桿菌，廣泛應(yīng)用于農(nóng)業(yè)、醫(yī)藥、食品保健、飼料等領(lǐng)域。在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域，是一種集抑菌、殺蟲(chóng)、促生于一體的環(huán)境友好型高效生防制劑，對(duì)茶輪斑病菌、黃瓜枯萎病菌、立枯絲核菌、煙草赤星病菌、茶云紋葉枯病菌、小麥全蝕病菌、小麥紋枯病、尖鐮孢菌、鐮刀菌、終極腐霉菌等植物病害及小菜蛾具有較強(qiáng)抑制作用。在醫(yī)藥領(lǐng)域，可調(diào)節(jié)人體腸道微生態(tài)平衡，適于治療急慢性痢疾、腸炎、腹瀉、嬰幼兒腹瀉引起的腸功能紊亂等；在食品保健領(lǐng)域，可作為食品添加劑，長(zhǎng)期服用能促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收，減少腸道疾病的發(fā)生，提高免疫能力、增強(qiáng)抗病能力。 1、蠟樣芽孢桿菌國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展目前，國(guó)內(nèi)外蠟狀芽孢桿菌研究大多處于實(shí)驗(yàn)室內(nèi)研究階段，其商品化并應(yīng)用于農(nóng)業(yè)防治的實(shí)例較少。國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上蠟樣芽孢桿菌農(nóng)用制劑大部分為復(fù)配試劑，同時(shí)其大規(guī)模培養(yǎng)過(guò)程中也存在不少問(wèn)題，如發(fā)酵放大過(guò)程信息采集困難、制劑有效期不長(zhǎng)、產(chǎn)品貨架期短等，這些問(wèn)題的深入研究對(duì)解決蠟樣芽孢桿菌高密度培養(yǎng)瓶頸、降低蠟樣芽孢桿菌生產(chǎn)成本、促進(jìn)細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)領(lǐng)域重大突破具有重要意義。2、本課題組技術(shù)優(yōu)勢(shì)（1）團(tuán)隊(duì)以項(xiàng)目為紐帶，建立了蠟樣芽孢桿菌在線監(jiān)控的高密度培養(yǎng)與多階段發(fā)酵集成技術(shù)，在1000L發(fā)酵罐上蠟樣芽孢桿菌活菌數(shù)高達(dá)800億個(gè)/g, 比初始培養(yǎng)提高了230%，達(dá)國(guó)際領(lǐng)先水平；（2）篩選的芽孢保護(hù)劑，可提高蠟樣芽孢桿菌活性，延長(zhǎng)半衰期40％以上；（3）協(xié)同江蘇省農(nóng)科院及南京農(nóng)業(yè)技術(shù)推廣站進(jìn)行綠色防控技術(shù)推廣，于江蘇浦口林大蔬菜基地、江寧區(qū)湖熟街道設(shè)施蔬菜基地、溧水傅家邊茶廠等地建立2800畝示范區(qū)，重點(diǎn)試驗(yàn)核心區(qū)460畝。推廣示范區(qū)內(nèi)，蠟樣芽孢桿菌對(duì)水稻紋枯病、灰霉病、晚疫病等真菌病害抑制率達(dá)51.8％～85.9％，與蘇云金芽孢桿菌（Bt）進(jìn)行增效試驗(yàn)，小菜蛾殺滅率提高29%，降低化學(xué)農(nóng)藥使用量50％以上，農(nóng)藥殘留量低于國(guó)家無(wú)公害農(nóng)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)；（4）目前已在國(guó)內(nèi)外重要期刊發(fā)表學(xué)術(shù)論文10余篇，出版專(zhuān)著《高效有益微生態(tài)制劑開(kāi)發(fā)與利用——蠟樣芽孢桿菌》，申請(qǐng)國(guó)家發(fā)明專(zhuān)利4項(xiàng)，授權(quán)3項(xiàng)，其中3項(xiàng)（ZL200910028025.1、ZL201010579133.0、ZL200910028320.7）在南京新百藥業(yè)有限公司成功實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化。（二）凝結(jié)芽孢桿菌團(tuán)隊(duì)自行篩選獲得一株益生凝結(jié)芽胞桿菌NJYHHWG 877005，除具有和乳酸菌及雙歧桿菌同樣的保健功效外，還具有耐酸、耐熱、耐鹽、容易培養(yǎng)和保存的特點(diǎn)。凝結(jié)芽孢桿菌為兼性厭氧菌，進(jìn)入腸道后會(huì)消耗游離氧，有利于厭氧微生物乳酸菌和雙歧桿菌的生長(zhǎng)，多用于調(diào)節(jié)腸道內(nèi)微生態(tài)菌群平衡，團(tuán)隊(duì)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的凝結(jié)芽胞桿菌NJYHHWG 877005對(duì)甜瓜枯萎病菌、番茄早疫病菌、西瓜炭疽病菌等有很強(qiáng)的防治效果，可進(jìn)行新型高效生物農(nóng)藥的開(kāi)發(fā)。