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對(duì)大腦遺忘機(jī)制的研究成果

記憶是大腦最重要的功能之一，也是人類研究最多的腦功能之一。記憶隨時(shí)在發(fā)生，而遺忘如影隨形。海馬體位于大腦丘腦和內(nèi)側(cè)顳葉之間，是負(fù)責(zé)記憶的編碼和存儲(chǔ)的一個(gè)重要腦區(qū)。在這里，記憶信息被編碼于一些神經(jīng)元中，稱之為記憶印跡細(xì)胞。隨著科學(xué)研究的發(fā)展，科研人員發(fā)現(xiàn)印跡細(xì)胞的重新激活是記憶提取的“發(fā)動(dòng)機(jī)”，印跡細(xì)胞間的突觸聯(lián)系是儲(chǔ)存記憶的“倉(cāng)庫(kù)”。海馬腦區(qū)中記憶是如何隨著時(shí)間而消退的呢？這個(gè)問(wèn)題在科學(xué)界一直沒(méi)有得到充分的研究。經(jīng)過(guò)3年多的努力，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院谷巖研究員課題組和王朗副研究員課題組首次發(fā)現(xiàn)，用于免疫的小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)清除突觸而引起記憶遺忘，并且進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體信號(hào)通路參與了小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的遺忘，并且依賴于記憶印跡細(xì)胞的活動(dòng)。這項(xiàng)研究，北京時(shí)間2月7日在國(guó)際頂級(jí)期刊《科學(xué)》在線發(fā)表。論文共同第一作者為醫(yī)學(xué)院2016級(jí)博士生王超和2017級(jí)博士生岳惠敏，論文通訊作者為谷巖研究員和王朗副研究員。遺忘被“遺忘”了記憶與遺忘就像是一個(gè)硬幣的兩個(gè)面，不可分割。但是長(zhǎng)期以來(lái)，科研人員對(duì)人腦記憶的產(chǎn)生、儲(chǔ)存、調(diào)取始終表現(xiàn)出濃厚的興趣，研究也比較深入，但對(duì)于遺忘這一現(xiàn)象關(guān)注的就不是很多。就算是討論記憶丟失的原因，也多是從記憶存儲(chǔ)和調(diào)取過(guò)程中出現(xiàn)問(wèn)題這個(gè)角度來(lái)考慮。遺忘被“遺忘”了。不過(guò)，谷巖倒是對(duì)這個(gè)問(wèn)題很好奇，他開(kāi)玩笑說(shuō)：“我自己記性差，所以對(duì)遺忘方面的研究很感興趣。” 如何算出記憶保留了多少？課題組在小鼠記憶遺忘實(shí)驗(yàn)中用的是經(jīng)典的條件恐懼記憶行為學(xué)模型。科研人員通過(guò)在一個(gè)場(chǎng)景中給小鼠施加電擊刺激，使其建立對(duì)這個(gè)環(huán)境的記憶。在35天后，讓受過(guò)電擊的小鼠再次重返這一場(chǎng)景中，看小鼠是否會(huì)回想起電擊的痛苦進(jìn)而表現(xiàn)出害怕。 “這個(gè)行為學(xué)范式本來(lái)是用來(lái)檢測(cè)恐懼行為的記憶的，但換一個(gè)角度看就是遺忘”，谷巖介紹，正常的小鼠對(duì)于環(huán)境總是充滿好奇四處活動(dòng)，但是如果留有恐懼記憶，它就會(huì)因?yàn)楹ε露粼谀抢锊粍?dòng)（即freezing狀態(tài)），“我們就通過(guò)計(jì)算單位時(shí)間內(nèi)小鼠處于靜止不動(dòng)的時(shí)間，來(lái)衡量小鼠記憶保留的情況。”圖1. 記憶的遺忘隨著時(shí)間而逐漸發(fā)生。研究人員發(fā)現(xiàn)，訓(xùn)練35天后，小鼠freezing的時(shí)間顯著低于5天時(shí)的檢測(cè)結(jié)果，表明時(shí)間越久，記憶的遺忘越顯著。像“探案”一樣做研究從小鼠的實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，記憶隨著時(shí)間的推移而消退。記憶在海馬中提取的主要途徑，是通過(guò)編碼這些記憶信息的記憶印跡細(xì)胞的激活。通過(guò)標(biāo)記記憶印跡細(xì)胞，研究人員發(fā)現(xiàn)，遺忘的同時(shí)伴隨著印跡細(xì)胞的激活率的下降。那么是什么導(dǎo)致了印跡細(xì)胞激活率的下降？研究人員關(guān)注到大腦中的另一種細(xì)胞——小膠質(zhì)細(xì)胞。小膠質(zhì)細(xì)胞約占大腦細(xì)胞總數(shù)的10-15%左右。此前科學(xué)家已經(jīng)明確，小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要免疫細(xì)胞。當(dāng)大腦受傷感染，細(xì)菌進(jìn)入皮層后，小膠質(zhì)細(xì)胞作為重要的“防衛(wèi)兵”負(fù)責(zé)“抵御殺敵”。越來(lái)越多的研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞不僅參與神經(jīng)系統(tǒng)的免疫調(diào)控，而且對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、神經(jīng)元活動(dòng)以及神經(jīng)環(huán)路功能都有重要的調(diào)節(jié)作用。研究人員特異性地清除了腦內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)不僅遺忘被抑制了，同時(shí)印跡細(xì)胞的重新激活率的下降也被抑制了。“這個(gè)發(fā)現(xiàn)其實(shí)非常偶然，我們將清除小膠質(zhì)細(xì)胞的小鼠進(jìn)行了一系列的實(shí)驗(yàn)，包括記憶的形成和提取、焦慮等，但結(jié)果對(duì)記憶遺忘的影響非常顯著。”去除小膠質(zhì)細(xì)胞的小鼠的恐懼反應(yīng)要比對(duì)照組更加明顯，處于靜止?fàn)顟B(tài)的時(shí)間是對(duì)照小鼠的2倍多。為此，課題組繼續(xù)深入開(kāi)展實(shí)驗(yàn)，并發(fā)現(xiàn)當(dāng)清除小膠質(zhì)細(xì)胞時(shí)，記憶印跡細(xì)胞的激活不再出現(xiàn)明顯的下降。圖2. 清除小膠質(zhì)細(xì)胞抑制了遺忘。A-B：用CSF-1抑制劑PLX3397（PLX）特異性清除小膠質(zhì)細(xì)胞后，小鼠的遺忘被抑制了。C-D：PLX抑制了伴隨遺忘的印跡細(xì)胞激活率的下降。既然小膠質(zhì)細(xì)胞確實(shí)影響了記憶印跡細(xì)胞的激活，并導(dǎo)致了遺忘，那么它們又是如何引起了印跡細(xì)胞激活率的下降呢？是不是通過(guò)破壞記憶印跡細(xì)胞之間的信息傳遞呢？此前的研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞能夠清除嬰幼兒大腦發(fā)育中過(guò)多的突觸，并調(diào)節(jié)神經(jīng)元之間突觸連接的動(dòng)態(tài)變化。那么在成年的大腦中，小膠質(zhì)細(xì)胞是否也具有同樣的功能呢？因此研究人員繼續(xù)破案，通過(guò)免疫染色和高分辨率成像，他們發(fā)現(xiàn)海馬的小膠質(zhì)細(xì)胞“肚子”里，存在著突觸特異性的成分，如位于突觸前的synaptophysin分子和位于突觸后的PSD95分子，并且與小膠質(zhì)細(xì)胞中的溶酶體共定位（共定位：兩個(gè)蛋白位于同一空間位置的細(xì)胞學(xué)佐證），表明成年海馬中的小膠質(zhì)細(xì)胞仍然具有“吃掉”突觸結(jié)構(gòu)的能力。當(dāng)抑制小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用時(shí)，記憶的遺忘被顯著阻斷。這些結(jié)果表明小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)“吃掉”突觸而介導(dǎo)了遺忘。圖3. 在小膠質(zhì)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了突觸特異性成分，如突觸前蛋白synaptophysin（Syn，A）和突觸后蛋白PSD95（B），并且與小膠質(zhì)細(xì)胞的溶酶體標(biāo)記物L(fēng)amp1共標(biāo)。遺忘的機(jī)制始于分子的“導(dǎo)航” 研究人員發(fā)現(xiàn)，記憶在印跡細(xì)胞組成的這條“公路”上激活傳遞，這其中記憶印跡細(xì)胞之間的突觸不僅是公路間相聯(lián)系的“橋梁”，而且也是儲(chǔ)存記憶的“倉(cāng)庫(kù)”。小膠質(zhì)細(xì)胞就像是“拆遷隊(duì)”，把“橋梁”給拆掉了，儲(chǔ)存在其中的記憶信息也就無(wú)法繼續(xù)傳遞下去，最終導(dǎo)致了記憶遺忘。那么具體是什么分子機(jī)制讓本來(lái)是大腦“防衛(wèi)兵”的小膠質(zhì)細(xì)胞“兼職”成為了“拆遷隊(duì)”了呢？研究人員通過(guò)高分辨率顯微鏡發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體分子C1q不僅與印跡細(xì)胞的一些樹(shù)突棘共定位，還與PSD95一起存在于小膠質(zhì)細(xì)胞溶酶體中，這提示補(bǔ)體信號(hào)通路可能介導(dǎo)了小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)記憶印跡細(xì)胞突觸的清除。研究人員通過(guò)對(duì)比，發(fā)現(xiàn)在印跡細(xì)胞中阻斷補(bǔ)體信號(hào)通路可以十分有效地抑制記憶的遺忘和印跡細(xì)胞激活率的下降。而C1q-補(bǔ)體信號(hào)通路就像是獵人的小狗，尋找并在記憶印跡細(xì)胞的一些突觸做上標(biāo)記，這樣小膠質(zhì)細(xì)胞就像有了導(dǎo)航圖一般，可以瞄準(zhǔn)目標(biāo)展開(kāi)攻擊，一吃一個(gè)準(zhǔn)。 “復(fù)習(xí)不易忘”有了科學(xué)依據(jù) 生活中的一個(gè)常識(shí)，學(xué)習(xí)了一個(gè)新知識(shí)，假如總是復(fù)習(xí)，就不容易遺忘，而不去復(fù)習(xí)的話很快就會(huì)忘記。研究人員通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明了這一點(diǎn)。課題組特異性地在記憶痕跡細(xì)胞中導(dǎo)入了藥理遺傳學(xué)受體，通過(guò)注射藥物CNO后，可以選擇性抑制記憶印跡細(xì)胞的活動(dòng)，讓它們沒(méi)有那么興奮。這個(gè)時(shí)候研究人員發(fā)現(xiàn)，記憶的遺忘被加速了，就像不復(fù)習(xí)就容易遺忘。而這種加速的遺忘也可以被清除小膠質(zhì)細(xì)胞或者阻斷補(bǔ)體通路所抑制。從另一個(gè)角度來(lái)看，復(fù)習(xí)就是讓記憶印跡細(xì)胞和相應(yīng)的突觸聯(lián)系更加活躍，好像把突觸這座橋梁用鋼筋混凝土加固了一樣。而如果不復(fù)習(xí)，“橋”就會(huì)年久失修，就會(huì)被小膠質(zhì)細(xì)胞這個(gè)“拆遷隊(duì)”識(shí)別并拆除。小膠質(zhì)細(xì)胞的突觸清除可能是介導(dǎo)遺忘的一種普遍機(jī)制海馬的齒狀回可以不斷產(chǎn)生新生的神經(jīng)元，稱之為神經(jīng)發(fā)生（neurogenesis）。根據(jù)此前《科學(xué)》雜志報(bào)道，齒狀回中持續(xù)產(chǎn)生的新生神經(jīng)元的整合會(huì)導(dǎo)致海馬神經(jīng)環(huán)路中大量突觸的重組與替換，從而導(dǎo)致先前建立的記憶被遺忘，尤其是在嬰兒期。為了找出小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的遺忘和神經(jīng)發(fā)生介導(dǎo)的遺忘之間的關(guān)系，研究人員同時(shí)操縱了海馬神經(jīng)發(fā)生和小膠質(zhì)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的突觸清除既參與了神經(jīng)發(fā)生引起的遺忘，也參與了和神經(jīng)發(fā)生無(wú)關(guān)的遺忘。因此，小膠質(zhì)細(xì)胞的突觸吞噬作用可能是在有神經(jīng)發(fā)生的大腦區(qū)域，或缺乏神經(jīng)發(fā)生的哺乳動(dòng)物大腦中介導(dǎo)遺忘的一種更為普遍的機(jī)制。谷巖表示，隨著研究的深入，未來(lái)可能對(duì)疾病導(dǎo)致的記憶損傷和記憶丟失有更清楚的理解。從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，這項(xiàng)工作也為研究長(zhǎng)期記憶的鞏固和不良記憶的消除提供了前瞻性的基礎(chǔ)鋪墊。

浙江大學(xué) 2021-04-10

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