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2月21日凌晨，西湖大學(xué)周強(qiáng)研究團(tuán)隊(duì)在論文預(yù)印本網(wǎng)站BioRxiv再次發(fā)文，報(bào)道新冠病毒表面S蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域與細(xì)胞表面受體ACE2全長(zhǎng)蛋白（以下簡(jiǎn)稱ACE2）的復(fù)合物冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，揭開(kāi)了新冠病毒入侵人體細(xì)胞的神秘面紗。研究發(fā)現(xiàn)，新冠病毒感染人體細(xì)胞的關(guān)鍵在于冠狀病毒的S蛋白與人體ACE2的結(jié)合。準(zhǔn)確地說(shuō)，是S蛋白“劫持”了原本是控制血壓的ACE2，通過(guò)與它的結(jié)合入侵人體。一個(gè)人體細(xì)胞的蛋白，怎么會(huì)與病毒發(fā)生聯(lián)系？西湖大學(xué)特聘研究員陶亮用了一個(gè)形象的比喻：“如果把人體想象成一間房屋，把新冠病毒想象成強(qiáng)盜，那么，ACE2就是這間房屋的‘門把手’；S蛋白抓住了它，病毒從而長(zhǎng)驅(qū)直入闖進(jìn)人體細(xì)胞。”雖然S蛋白和ACE2是敵我雙方接觸的最前線，但在此次疫情暴發(fā)前，科學(xué)家們從未看清ACE2的全貌及ACE2與新冠病毒S蛋白的相互作用。兩天前，周強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室在世界范圍內(nèi)率先報(bào)道了ACE2的高分辨三維空間結(jié)構(gòu)，這一次，他們進(jìn)一步解析出ACE2與新冠病毒S蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的復(fù)合物結(jié)構(gòu)。

中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)化材學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)敏銳地意識(shí)到，“核苷類似物”抗病毒藥物的高效規(guī)模量產(chǎn)，在疫情阻擊戰(zhàn)中將具有十分重要的意義。 目前抗擊新冠肺炎試用的多種抗病毒藥物，都離不開(kāi)核苷類似物這一類關(guān)鍵物質(zhì)。然而，核苷類似物前藥在實(shí)際合成中存在合成步驟復(fù)雜、總產(chǎn)率低、多個(gè)藥物中間體提純需要使用柱色譜分離等問(wèn)題，極大地限制了其規(guī)模級(jí)制備。目前已知的全球核苷類似物原料藥庫(kù)存量十分有限，一旦新冠病毒全球大規(guī)模爆發(fā)，勢(shì)必造成對(duì)核苷類似物原料藥的緊急需求，而目前已知的生產(chǎn)工藝均無(wú)法實(shí)現(xiàn)核苷類似物原料藥的低成本高效量產(chǎn)。 經(jīng)過(guò)刻苦攻關(guān)，科研團(tuán)隊(duì)另辟蹊徑，成功實(shí)現(xiàn)了高純度核苷類似物原料藥的核心步驟無(wú)柱層析合成工藝開(kāi)發(fā)和公斤級(jí)規(guī)模的實(shí)驗(yàn)室合成；部分工藝技術(shù)已轉(zhuǎn)移給相關(guān)藥企，并用以進(jìn)一步的工藝放大。團(tuán)隊(duì)發(fā)展的三嗪碘化物中間體的簡(jiǎn)便合成工藝，已提交發(fā)明專利申請(qǐng)，疫情期間將免費(fèi)授權(quán)給相關(guān)企業(yè)。攻關(guān)團(tuán)隊(duì)已為近十個(gè)兄弟院校和科研機(jī)構(gòu)無(wú)償提供了核苷類似物樣品供抗病毒相關(guān)基礎(chǔ)研究。   攻關(guān)小組起初根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行試驗(yàn)，每個(gè)組負(fù)責(zé)不同藥物分子中間體的合成。然而，之前報(bào)道的合成方法，核心步驟產(chǎn)率低而且需要柱層析步驟。問(wèn)題在于：柱層析環(huán)節(jié)會(huì)限制合成規(guī)模；對(duì)于這個(gè)關(guān)鍵難題，攻關(guān)小組克服困難，反復(fù)試驗(yàn)，終于另辟蹊徑，通過(guò)優(yōu)化后處理工藝，規(guī)避了柱層析操作；在若干關(guān)鍵步驟上，實(shí)現(xiàn)了收率和反應(yīng)規(guī)模上的工藝突破。目前，攻關(guān)團(tuán)隊(duì)已實(shí)現(xiàn)了系列抗病毒類似物前藥的實(shí)驗(yàn)室合成；針對(duì)極具臨床治療前景的核苷類似物前藥，已能實(shí)現(xiàn)公斤級(jí)規(guī)模的實(shí)驗(yàn)室制備，工藝路線適合進(jìn)一步放大以進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。

近日，南科大“人流大數(shù)據(jù)和AI驅(qū)動(dòng)的新型冠狀病毒（COVID-19）傳播建模預(yù)測(cè)和模擬推演平臺(tái)”內(nèi)測(cè)版本正式推出（下簡(jiǎn)稱“推演平臺(tái)”）。該平臺(tái)可實(shí)現(xiàn)在城市尺度上，基于人流移動(dòng)的新型冠狀病毒傳播感染情況的細(xì)粒度預(yù)測(cè)和模擬，為有關(guān)部門制定不同的隔離和公共防疫政策（如封閉特定城市區(qū)域或道路）提供參考。新型冠狀病毒的感染傳播與人流移動(dòng)存在密不可分的關(guān)聯(lián)。現(xiàn)階段的多數(shù)研究只停留在簡(jiǎn)單的相關(guān)性分析以及基于全國(guó)地圖的數(shù)據(jù)可視化階段，缺乏在城市尺度上、針對(duì)人流移動(dòng)的細(xì)粒度深度分析，更缺乏基于人流移動(dòng)的傳播模擬推演模型以及潛在感染源和風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域的挖掘模型。隨著復(fù)工潮的來(lái)臨，戰(zhàn)“疫”面臨新的挑戰(zhàn)。南方科技大學(xué)科研部、工學(xué)院、計(jì)算機(jī)科學(xué)與工程系（下簡(jiǎn)稱“計(jì)算機(jī)系”）和南方科技大學(xué)-東京大學(xué)超智慧城市聯(lián)合研究中心緊急組織科研力量，成立“新型冠狀病毒傳播建模預(yù)測(cè)項(xiàng)目組”，由計(jì)算機(jī)系副教授宋軒擔(dān)任負(fù)責(zé)人，迅速啟動(dòng)針對(duì)新型冠狀病毒傳播感染的“大數(shù)據(jù)分析和AI建模推演平臺(tái)”研發(fā)工作。該平臺(tái)是一個(gè)針對(duì)新型冠狀病毒傳播的大數(shù)據(jù)分析和AI建模平臺(tái)（如圖1），其中預(yù)測(cè)和模擬推演模型完全由數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)，需要使用人流大數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練和優(yōu)化。數(shù)據(jù)擁有單位只要將人流大數(shù)據(jù)輸入平臺(tái)，平臺(tái)即可以自動(dòng)完成模型迭代訓(xùn)練，并輸出相關(guān)的預(yù)測(cè)和模擬推演的可視化結(jié)果。其預(yù)測(cè)和模擬推演的精度由模型訓(xùn)練數(shù)據(jù)的質(zhì)量、精細(xì)度和覆蓋度決定。平臺(tái)后續(xù)期待更多單位（如GPS軌跡數(shù)據(jù)、CDR數(shù)據(jù)等人流大數(shù)據(jù)擁有單位）參與進(jìn)來(lái)，共同完善該平臺(tái)。推演平臺(tái)通過(guò)整合、處理和分析各類多模態(tài)人流移動(dòng)和出行大數(shù)據(jù)，結(jié)合新一代的人工智能技術(shù)，完成對(duì)新型冠狀病毒的傳播和感染人群細(xì)粒度建模，從而實(shí)現(xiàn)在城市區(qū)域內(nèi)細(xì)粒度預(yù)測(cè)、模擬和動(dòng)態(tài)推演傳播感染情況。平臺(tái)可實(shí)現(xiàn)的基本功能主要有以下幾個(gè)方面：一是建立新型冠狀病毒和人流移動(dòng)的映射模型，包括傳染概率確定/潛伏期分析/傳染代數(shù)分析等；二是分析隱藏病患，由于疾病傳播為鏈?zhǔn)剑梢愿鶕?jù)缺失軌跡鏈反推出尚未確診的疑似病患；三是分析風(fēng)險(xiǎn)人群，可根據(jù)病患軌跡尋找可能有接觸的風(fēng)險(xiǎn)人群，提前預(yù)警；四是挖掘潛在病原地，分析病人間的軌跡交叉點(diǎn)確認(rèn)潛在的未知病原地（如圖3）。在以上功能基礎(chǔ)上，平臺(tái)可以實(shí)現(xiàn)設(shè)定不同的公共防疫政策（如封閉城市內(nèi)的高風(fēng)險(xiǎn)感染區(qū)域），在城市尺度上，動(dòng)態(tài)推演和模擬在這些政策下的城市傳播感染情況，從而幫助相關(guān)部門制定更為高效的隔離和公共防疫政策（如圖4）。

福州大學(xué)生物科學(xué)與工程學(xué)院林峻博士在第一代“新型冠狀病毒檢測(cè)試劑盒”的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步研發(fā)出“一步法病毒RNA提取試劑”。

根據(jù)《新型冠狀病毒肺炎流行病學(xué)特征分析》報(bào)告，截至2月11日，共有3019名醫(yī)務(wù)人員感染了新型冠狀病毒（包括確診病例、疑似病例、臨床診斷病例及無(wú)癥狀感染者，其中確診病例1716名）。新冠肺炎來(lái)勢(shì)洶洶，眾多醫(yī)護(hù)人員依然奮戰(zhàn)在臨床一線參與救治。然而，新冠病毒的高傳播風(fēng)險(xiǎn)和感染率為醫(yī)院防控和醫(yī)護(hù)人員的防護(hù)提出了新的挑戰(zhàn)。吉林大學(xué)第一醫(yī)院華樹(shù)成教授團(tuán)隊(duì)，采集了吉林大學(xué)第一醫(yī)院隔離病房、發(fā)熱門診、導(dǎo)診臺(tái)等處空氣、物表、門把手等樣本，以及密切接觸新冠患者的醫(yī)護(hù)人員樣本，使用RT-PCR法對(duì)樣本中的新型冠狀病毒核酸進(jìn)行了檢測(cè)。2月27日，該研究以Clinical Data on Hospital Environmental Hygiene Monitoring and Medical Staffs Protection during the Coronavirus Disease 2019 Outbreak為題，發(fā)表在醫(yī)學(xué)預(yù)印本網(wǎng)站medRxiv上。檢測(cè)結(jié)果顯示，疑似患者隔離區(qū)的護(hù)士站的表面，以及重癥監(jiān)護(hù)病房的空氣中，都檢測(cè)到了新冠病毒。論文中提示，核酸檢測(cè)可用于醫(yī)院環(huán)境監(jiān)測(cè)，并提示了醫(yī)院環(huán)境中存在新冠病毒的可能原因及潛在風(fēng)險(xiǎn)，為流行性疾病疫情期間醫(yī)院的感控和醫(yī)護(hù)人員的防護(hù)提供了依據(jù)。研究人員從吉林大學(xué)第一醫(yī)院的導(dǎo)診臺(tái)、發(fā)熱門診和隔離病房區(qū)域收集了158個(gè)空氣和物體表面樣本（空氣樣本28個(gè)，物體表面樣本130個(gè)），這些樣本很可能被確診患者和疑似患者所污染。檢測(cè)結(jié)果顯示，重癥監(jiān)護(hù)室的空氣中存在病毒，疑似患者隔離區(qū)的護(hù)士站的表面也檢測(cè)到了病毒。空氣樣本的陽(yáng)性率分別為3.57％（1/28），表面樣品的陽(yáng)性率為0.77％（1/130），總陽(yáng)性率為1.26％（2/158）。這些發(fā)現(xiàn)表明，病毒既存在于物體表面又存在于空氣中。護(hù)士站物體表面檢測(cè)到新冠病毒    重癥監(jiān)護(hù)室空氣中檢測(cè)到新冠病毒這項(xiàng)研究結(jié)果表明，在疫情爆發(fā)期，對(duì)醫(yī)院環(huán)境衛(wèi)生的全面監(jiān)控有利于完善醫(yī)院的感染控制，通過(guò)檢測(cè)醫(yī)院環(huán)境衛(wèi)生，對(duì)確保醫(yī)療安全和醫(yī)院感染控制質(zhì)量具有重要意義。

河南農(nóng)業(yè)大學(xué)聯(lián)合鄭州大學(xué)、河南省農(nóng)業(yè)科學(xué)院動(dòng)物免疫學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等三個(gè)實(shí)驗(yàn)室的優(yōu)勢(shì)資源，組織精干研究團(tuán)隊(duì)，緊急啟動(dòng)新型冠狀病毒疫苗和檢測(cè)技術(shù)研究工作。 該項(xiàng)目進(jìn)展順利，并取得了幾個(gè)方面的，設(shè)計(jì)、表達(dá)、純化了新型冠狀病毒蛋白，并經(jīng)化學(xué)建構(gòu)后研制成功了新型冠狀病毒的疫苗抗原。

通過(guò)宏基因組測(cè)序獲取了垂直分層尾礦中不同深度的病毒群落基因組，發(fā)現(xiàn)病毒的多樣性和豐度會(huì)隨著尾礦深度的增加而增加，在尾礦的表層，前噬菌體（prophage）的相對(duì)豐度會(huì)顯著升高，表明在更加酸性及寡營(yíng)養(yǎng)的表層尾礦中，病毒會(huì)傾向于更有利于其宿主和自身生存的溶原型生活方式。同時(shí)，該研究還比較了表層和深層尾礦中病毒群落功能的差異，發(fā)現(xiàn)表層尾礦中，病毒的功能大多數(shù)無(wú)法被注釋，而深層尾礦中病毒的功能大多數(shù)是傳統(tǒng)的與病毒代謝及結(jié)構(gòu)相關(guān)的功能。另外，通過(guò)對(duì)深層尾礦中病毒同化硫酸鹽還原基因的進(jìn)一步分析，揭示了病毒在深層尾礦的硫循環(huán)中扮演的重要角色。這些分析結(jié)果有助于我們理解自然環(huán)境中病毒與其它微生物以及周圍環(huán)境之間的相互作用，對(duì)于酸性尾礦的生態(tài)修復(fù)具有重要的指導(dǎo)意義，同時(shí)，該論文也是國(guó)際上首次對(duì)于尾礦中病毒群落的完整揭示。

癌癥已成為公眾健康的重大殺手，每年因癌癥死亡的人數(shù)接近1000萬(wàn)，傳統(tǒng)的放療、化療由于過(guò)高的毒副作用，外科手術(shù)部位有限而難以有效治療，靶向藥物的發(fā)展極大推動(dòng)了腫瘤治療，然而也存在易產(chǎn)生耐藥性等問(wèn)題。免疫療法作為新興的腫瘤治療策略，具有精準(zhǔn)打擊、低毒副作用、不易產(chǎn)生耐藥等優(yōu)點(diǎn)逐步受到關(guān)注，其中溶瘤病毒能夠選擇性在腫瘤細(xì)胞中復(fù)制而不破壞正常細(xì)胞，因而具有很大的應(yīng)用前景（詳細(xì)內(nèi)容見(jiàn)前期推送科普系列——溶瘤病毒腫瘤治療）。目前許多溶瘤病毒以實(shí)體瘤為治療靶標(biāo)，而應(yīng)用于血液腫瘤的成功案例卻很少。近日，吉林大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院于湘暉課題組在國(guó)內(nèi)主辦的SCI雜志Signal Transduction and Targeted Therapy上在線發(fā)文，題為“Enhancing the antitumor activity of an engineered TRAIL-coated oncolytic adenovirus for treating acute myeloid leukemia”，該研究構(gòu)建了表達(dá)TRAIL融合蛋白的溶瘤腺病毒，與人參皂苷Rh2聯(lián)用，實(shí)現(xiàn)選擇性殺傷血液腫瘤，為白血病的治療提供了新思路。急性髓系白血病（AML）是髓系造血干細(xì)胞或祖細(xì)胞的惡性病變，原始細(xì)胞異常增生、分化。盡管一線治療、鞏固化療的方案能夠完全緩解許多患者病癥，但是仍有部分患者無(wú)明顯療效，還有一些患者存在復(fù)發(fā)情況，亟需新的治療方式。之前的研究中，研究者曾構(gòu)建了表面展示腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）的腺病毒，能夠結(jié)合腫瘤表面死亡受體DR4和DR5，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，減弱病毒肝臟趨向性。為了更好評(píng)估病毒載體的感染與復(fù)制造成的影響，研究者通過(guò)流式細(xì)胞儀分析了病灶內(nèi)分離的AML細(xì)胞上的TRAIL受體（死亡受體DR4/5、誘餌受體DcR1/2）和腺病毒受體（CAR、整合素 αvβ3 和整合素αvβ5），發(fā)現(xiàn)多數(shù)表達(dá)中等水平TRAIL受體，培養(yǎng)細(xì)胞系也有類似現(xiàn)象，而正常粒細(xì)胞、T細(xì)胞這兩類受體表達(dá)很低，因此選擇TRAIL表面展示腺病毒能夠較好進(jìn)行靶向治療。研究者為構(gòu)建溶瘤腺病毒，通過(guò)將腺病毒A3衣殼蛋白IX插入“拉鏈結(jié)構(gòu)”，使得TRAIL能夠與“拉鏈結(jié)構(gòu)”偶聯(lián)展示在衣殼蛋白表面。由于只有約17%的衣殼蛋白連接上了TRAIL，研究者試圖采用新的策略：在大腸桿菌中表達(dá)可溶性TRAIL-“拉鏈結(jié)構(gòu)”融合蛋白，再將可溶性的蛋白與病毒粒子孵育，離心后分離表面覆蓋可溶性TRAIL的腺病毒粒子。通過(guò)變性凝膠電泳、高效液相色譜、斑點(diǎn)雜交等證實(shí)了改造的腺病毒zA4載有活性更高的TRAIL。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)也證明zA4相較于原來(lái)的版本A3、A4侵染能力、特異性顯著提高。細(xì)胞結(jié)合試驗(yàn)用于評(píng)估侵染活性，證明了攜帶TRAIL顯著促進(jìn)了腺病毒的內(nèi)吞；定量PCR試驗(yàn)用于評(píng)估病毒復(fù)制能力，zA4在癌細(xì)胞中復(fù)制顯著強(qiáng)于其他載體。為有效評(píng)估zA4載體抗白血病活性，在不同感染復(fù)數(shù)下以不同載體侵染培養(yǎng)AML細(xì)胞系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)zA4顯著誘導(dǎo)培養(yǎng)細(xì)胞的凋亡。對(duì)臨床分離原代AML細(xì)胞深入探究，zA4顯著抑制了大部分AML細(xì)胞的增殖，然而值得注意的是，少部分不表達(dá)死亡受體的細(xì)胞無(wú)明顯變化。溶瘤病毒能否在體內(nèi)發(fā)揮作用直接決定了其是否具有臨床價(jià)值，基于之前的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，研究者對(duì)皮下移植造模小鼠注射了腺病毒載體，發(fā)光成像和病毒基因組分析均證實(shí)了載體腫瘤組織靶向性。zA4處理小鼠顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，正常器官組織形態(tài)學(xué)、生化特征均未變化，因此未產(chǎn)生肝損傷。同時(shí)還觀察到凋亡重要因子caspase-3水平顯著上調(diào)。在更加真實(shí)的小鼠白血病模型中，也觀察到相似的結(jié)果，病毒在腫瘤消失后也并不會(huì)長(zhǎng)時(shí)間存在。然而總有一些原代AML細(xì)胞TRAIL表達(dá)量很低，影響zA4的效果。聯(lián)系之前的研究，人參皂苷Rh2能夠誘導(dǎo)白血病細(xì)胞死亡受體表達(dá)和細(xì)胞毒性，研究者就試圖通過(guò)Rh2增強(qiáng)TRAIL誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。通過(guò)IC50測(cè)定、信號(hào)通路分析證實(shí)了存在協(xié)同效應(yīng)，在細(xì)胞、小鼠水平上都得到了證實(shí)，兩者聯(lián)合使用促進(jìn)白血病腫瘤的凋亡。該研究通過(guò)優(yōu)化載體結(jié)構(gòu)、聯(lián)合用藥等方式增強(qiáng)了溶瘤腺病毒的活性，拓寬了溶瘤病毒的潛在適應(yīng)癥范圍，后續(xù)深入的分子機(jī)制探究以及療效的評(píng)估將有助于為白血病治療開(kāi)辟新的道路。

本發(fā)明公開(kāi)了一系列丙型肝炎病毒（HCV）抑制劑及其組合物，并涉及其在制備治療慢性丙型肝炎病毒感染藥物中的應(yīng)用。具體地，本發(fā)明涉及作為NS5A抑制劑的系列化合物及其組合物和制藥用途。

海洋中存在大量病毒，表面海水中病毒的濃度在每毫升105到108之間。海洋病毒能夠侵染多種海洋生物，引起傳染疾病，給水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)帶來(lái)巨大危害和損失，是水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)發(fā)展中急待解決的一大難題。近年來(lái)，在海水中檢測(cè)到甲肝病毒，因此對(duì)人類健康構(gòu)成威脅。海洋病毒的快速檢測(cè)以及定量方法，是目前國(guó)內(nèi)外正在研究和開(kāi)發(fā)的現(xiàn)代生物技術(shù)。用PCR技術(shù)對(duì)海水中的病毒進(jìn)行檢測(cè)，已經(jīng)有一些報(bào)道，但僅限于人類腺病毒和少數(shù)其它病毒，我國(guó)這方面研究才剛剛起步。對(duì)海水病毒進(jìn)行檢測(cè)和調(diào)查，可以為海水