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本成果提出并利用單種/多種相變納米粒子的熱學(xué)特性來對復(fù)雜液體樣品中進(jìn)行單種/多種生物標(biāo)志物的同時檢測的方法，其檢測靈敏度（至pg/ml）和檢測多重性（能夠同時檢測種生物標(biāo)志物分子）比傳統(tǒng)常規(guī)的檢測手段有很大的提高，從而有利于提高診斷可信度。此種新型的納米檢測技術(shù)在疾病監(jiān)測、控制以及診斷有著十分廣闊的應(yīng)用前景。

自然界中含砷化合物中的雄黃、雌黃以及砒霜已被應(yīng)用于疾病的 治療中。作為一種礦物藥，雄黃的毒性，難溶解性，胃腸道刺激等不 利的因素限制了它的臨床應(yīng)用。為了克服這些不利因素，在入藥時必 須先對雄黃進(jìn)行炮制，以降低雄黃的毒性，減少服用藥物時對于人體 腸胃的刺激。傳統(tǒng)雄黃的炮制方法是水飛法和干研法。隨著納米技術(shù) 的發(fā)展，將雄黃進(jìn)行納米化處理可降低其毒性，是提高其利用率的方 法。但是運(yùn)用此方法來制備納米雄黃(α-As4S4)時極易產(chǎn)生 As2O3 和副雄黃(β-As4S4)，使得雄黃的品位

本方法以丙三醇作為溶劑及碳源快速制備大量粒徑小于 10 nm 的碳量子點(diǎn)。這種碳量子點(diǎn)的熒光量子產(chǎn)率能夠達(dá)到 30 %左右。制 備好的碳量子點(diǎn),不需要任何提純即可與成膜性較好的高聚物混合得 到熒光碳量子點(diǎn)薄膜。而且這種碳量子點(diǎn)毒性低，水溶性好，熒光量 子產(chǎn)率高，在細(xì)胞及活體成像方面表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢。總之，該制備方 法簡單易行，材料來源廣泛且廉價，產(chǎn)率大。所得的熒光碳量子點(diǎn)具 有熒光量子產(chǎn)率高、易成膜、低細(xì)胞毒性且耐光漂白等性質(zhì)，已經(jīng)作 為生物成像劑用于細(xì)胞的熒光共聚焦成像

一、項(xiàng)目分類 關(guān)鍵核心技術(shù)突破 二、成果簡介 蛋白質(zhì)類材料具有良好的生物相容性和優(yōu)異的生物活性，在醫(yī)用材料領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。多種材料已在臨床前動物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了其優(yōu)異的生物活性。現(xiàn)有蛋白材料多從天然生物來源中提取，理化性質(zhì)不穩(wěn)定，材料性質(zhì)難以理性設(shè)計(jì)。本技術(shù)利用合成生物學(xué)技術(shù)和化學(xué)修飾技術(shù)，建立了從分子結(jié)構(gòu)到材料性質(zhì)均能理性設(shè)計(jì)的蛋白材料研發(fā)平臺，發(fā)展了多種具有智能響應(yīng)性和獨(dú)特理化性質(zhì)的生物醫(yī)用蛋白材料，包括具有非天然催化活性的酶制劑、能夠用于傷口修復(fù)和藥物緩釋的可注射蛋白凝膠、多功能靶向抗腫瘤蛋白納米藥物、3D打印蛋白植入材料等。

本項(xiàng)目基于生物傳感分析技術(shù)，利用納米增強(qiáng)的多層累積生物酶固定化技術(shù)，選擇各大類農(nóng)藥殘留限量最嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，以有機(jī)磷和氨基甲酸脂類農(nóng)藥作為檢測的主要目標(biāo)，創(chuàng)新性地研發(fā)出用于農(nóng)藥殘留檢測的生物傳感快速篩查裝置及系統(tǒng)。 一、項(xiàng)目分類 關(guān)鍵核心技術(shù)突破 二、成果簡介 農(nóng)藥殘留問題是關(guān)系到國計(jì)民生和環(huán)境可持續(xù)發(fā)展的重大問題，對食品和飲用水安全、生態(tài)和環(huán)境保護(hù)極為重要。本項(xiàng)目基于生物傳感分析技術(shù)，利用納米增強(qiáng)的多層累積生物酶固定化技術(shù)，選擇各大類農(nóng)藥殘留限量最嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，以有機(jī)磷和氨基甲酸脂類農(nóng)藥作為檢測的主要目標(biāo)，創(chuàng)新性地研發(fā)出用于農(nóng)藥殘留檢測的生物傳感快速篩查裝置及系統(tǒng)。 項(xiàng)目特色： 基于納米生物傳感器技術(shù)，利用農(nóng)藥可抑制生物活性物質(zhì)的原理，充分發(fā)揮復(fù)合納米材料的增效作用，用生物活性物質(zhì)作為敏感基元。 針對不同檢測體系設(shè)計(jì)出臺式農(nóng)藥殘留傳感檢測系統(tǒng)和便攜式農(nóng)藥殘留傳感檢測系統(tǒng)。 研發(fā)的農(nóng)藥殘留檢測系統(tǒng)靈敏度高、特異性強(qiáng)、響應(yīng)速度快，操作簡便。 主要技術(shù)性能指標(biāo)： 農(nóng)藥殘留最低檢測限可達(dá)到10-9 mg/kg 檢測范圍可達(dá)到國家制定的79種農(nóng)藥在32種農(nóng)副產(chǎn)品中的197項(xiàng)農(nóng)藥最高殘留限量標(biāo)準(zhǔn)及160種農(nóng)藥在19種作物上的351項(xiàng)推薦性最高殘留限量標(biāo)準(zhǔn)。 單個樣品檢測時間可以控制在2分鐘。 技術(shù)儀器穩(wěn)定性強(qiáng)，相對標(biāo)準(zhǔn)偏差滿足RSD ≤2%。

全波段顯色生物檢測儀結(jié)合了最新的成像技術(shù)、全波段超穩(wěn) LED 光源技術(shù)、 大視場高分辨率成像技術(shù)、智能數(shù)據(jù)處理技術(shù)、云數(shù)據(jù)采集平臺，可以對生物免 疫酶聯(lián)反應(yīng)、蛋白質(zhì)濃度、血糖含量以及 pH 值等以顯色為最終現(xiàn)象的生物信息 進(jìn)行便攜式的、高速的、大批量檢測。通過超穩(wěn)定的成像技術(shù)、圖像處理技術(shù)和 發(fā)光技術(shù)，使用一次成像的方式對大批量生物樣本進(jìn)行瞬時檢測，提高對肝炎、 流感、艾滋病等傳染性疾病的檢測效率和準(zhǔn)確率。該項(xiàng)技術(shù)同時可應(yīng)用于肉制品、 乳制品的質(zhì)量檢測，提高對豬病疫情、乳制品菌種群落監(jiān)控的時效性。

我國面臨著能源短缺與大量石油資源未能有效開發(fā)利用的突出問題，目前平均石油采收率不及35%，約有2/3的石油資源留在地下有待開發(fā)。微生物采油是一項(xiàng)經(jīng)濟(jì)有效的提高原油采收率技術(shù)，該技術(shù)具有成本低、不傷害儲層、環(huán)境友好等特點(diǎn)，符合能源與環(huán)境協(xié)調(diào)可持續(xù)發(fā)展的戰(zhàn)略方向。近10年來，針對微生物采油技術(shù)的難題進(jìn)行攻關(guān)，系統(tǒng)地研究了微生物在位繁殖效應(yīng)與驅(qū)油機(jī)制和微生物驅(qū)油傳遞與界面反應(yīng)過程，提出并建立了驅(qū)油過程中微生物在位繁殖效應(yīng)模型；引入現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)，發(fā)展了油藏微生物群落結(jié)構(gòu)與功能微生物的動態(tài)監(jiān)測與評價技術(shù)；開拓性地建立了微生物采油調(diào)控技術(shù)體系。研究成果已形成知識產(chǎn)權(quán)技術(shù)13項(xiàng)，其中，授權(quán)發(fā)明專利5項(xiàng)、國際PCT專利3項(xiàng)。獲2008年上海市科技進(jìn)步一等獎，2010年獲國家科技進(jìn)步二等獎。

L-半胱氨酸（L-CySH）是組成蛋白質(zhì)的20多種氨基酸中唯一具有還原性基團(tuán)巰基的氨基酸，為谷胱甘肽的組成成分之一。由于其分子中含有活性的巰基，具有許多重要的生理功能： 可以增強(qiáng)肝功能，用于治療肝炎、肝硬化與肝昏迷等癥狀；可以作為解毒劑，解除苯、萘等有毒芳香物質(zhì)及藥物中毒；可用于治療因原子能輻射、X射線以及其它短光波所引起的放射性障礙和各種白血球減少癥；有抗過敏與消除過敏癥的作用；可用于蛋白質(zhì)氨基酸制劑，解毒鎮(zhèn)痛劑、疲勞恢復(fù)劑、潰瘍治療劑，L-半胱氨酸還是特效的化痰劑；可促進(jìn)毛發(fā)生長和防止食品氧化等。因此L-半胱氨酸已經(jīng)廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、食品、化妝品以及飼料工業(yè)。此外由L-半胱氨酸可以得到多種衍生物，有鎮(zhèn)痛、消炎、退燒、止痛以及抑制細(xì)菌和腫瘤生長的作用，目前也在得到不斷的開發(fā)和應(yīng)用。 國內(nèi)目前L-半胱氨酸的生產(chǎn)主要依靠人或動物的毛發(fā)經(jīng)酸水解或堿水解提取L-半胱氨酸后，再經(jīng)過電解還原制得L-半胱氨酸。該方法收率低，能耗高，水解過程產(chǎn)生大量刺激性氣體，廢酸處理困難，對環(huán)境污染嚴(yán)重。隨著L-半胱氨酸生產(chǎn)技術(shù)的發(fā)展，微生物轉(zhuǎn)化法制生產(chǎn)L-半胱氨酸逐漸取代了毛發(fā)水解制備L-半胱氨酸。微生物轉(zhuǎn)化法制備工藝以其反應(yīng)條件溫和、專一性強(qiáng)、對環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)而日益受到重視。本課題組利用自行篩選的高效菌株，通過高密度培養(yǎng)獲得大量菌體，可以將底物D,L-2-氨基-Δ2-噻唑啉-4-羧酸（D,L-ATC）轉(zhuǎn)化為L-半胱氨酸，濃度為5.8g /L，轉(zhuǎn)化率92%，半胱氨酸得率78%。

自然界中含砷化合物中的雄黃、雌黃以及砒霜已被應(yīng)用于疾病的治療中。作為一種礦物藥，雄黃的毒性，難溶解性，胃腸道刺激等不利的因素限制了它的臨床應(yīng)用。為了克服這些不利因素，在入藥時必須先對雄黃進(jìn)行炮制，以降低雄黃的毒性，減少服用藥物時對于人體腸胃的刺激。傳統(tǒng)雄黃的炮制方法是水飛法和干研法。隨著納米技術(shù)的發(fā)展，將雄黃進(jìn)行納米化處理可降低其毒性，是提高其利用率的方法。但是運(yùn)用此方法來制備納米雄黃(α-As4S4）時極易產(chǎn)生As2O3和副雄黃(β-As4S4），使得雄黃的品位降低，另外納米雄黃的團(tuán)聚現(xiàn)象以及氧化問題使得在它難以儲存。利用生物炮制雄黃的方法能有效提高雄黃的溶解度和生物利用度，減少服用粗糙的雄黃粉末而造成的胃腸道刺激等問題，而且該方法有效率高，環(huán)境友好，成本低等優(yōu)點(diǎn)，同時還解決了納米雄黃難儲存、易氧化的問題。 本設(shè)備可用于雄黃生產(chǎn)企業(yè)制備納米雄黃生物炮制液的生物反應(yīng)器，利用該機(jī)可有效提高雄黃的生物利用率，可用于傳統(tǒng)雄黃炮制工藝的現(xiàn)代化升級。

糖尿病已成為威脅人類健康的重要慢性流行疾病。本課題組研發(fā)的“降糖抗栓肽口服液”能顯著改善糖尿病模型小鼠的“三多一少”癥狀、血糖濃度、胰島素抵抗和口服糖耐量，恢復(fù)臟器損傷，減少細(xì)胞凋亡；改善血流變特性，防治血栓形成和發(fā)展；長期高劑量口服無毒無害，是一種安全長效的口服降糖抗栓雙功能制劑。本技術(shù)提供了完善的“降糖抗栓肽口服液”(有效成分為長效促胰島素-水蛭素) 高效生產(chǎn)菌株、中試發(fā)酵和純化制備技術(shù)生產(chǎn)工藝。 項(xiàng)目特色： 首次采用無縫串聯(lián)融合技術(shù)克隆了長效促胰島素-水蛭素基因，創(chuàng)制了其高效生產(chǎn)菌株、中試發(fā)酵工藝和純化制備技術(shù)。相關(guān)內(nèi)容已獲 2 項(xiàng)國家發(fā)明專利、發(fā)表多篇 SCI 論文，并通過天津市科技支持重點(diǎn)項(xiàng)目驗(yàn)收鑒定(成果編號 14ZCZDSY00013/170800)。 完成了降糖抗栓肽的藥理、藥代和毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)研究，證明其能顯著改善糖尿病模型鼠的“三多一少”癥狀、血糖濃度、胰島素抵抗和口服糖耐量，恢復(fù)其臟器損傷，阻止細(xì)胞凋亡；改善血栓模型小鼠的血液特性，延緩尾部血栓的形成和發(fā)展；口服降糖抗栓肽以快速吸收和緩慢消除的形式發(fā)揮降糖和防栓功能；長期高劑量口服降糖抗栓肽未發(fā)現(xiàn)明顯的急性、慢性、生殖和遺傳毒性，可以作為一種安全長效的口服降糖防栓雙功能藥物。 “降糖抗栓肽口服液”具有顯著的“降糖抗栓”功效，其應(yīng)用將使數(shù)以億計(jì)的糖尿病患者擺脫“久病纏身”和長期“打針注藥”的痛苦，并可為企業(yè)帶來巨大商機(jī)、經(jīng)濟(jì)效益和社會效益。 市場應(yīng)用前景： 目前我國有糖尿病患者超1.2億，全世界糖尿病患者約4.5億人，預(yù)計(jì)到 2040 年將超過 6.5 億，糖尿病已成為威脅人類健康的重要慢性流行疾病，足見其需求迫切、應(yīng)用前景廣闊和市場潛力巨大。 “降糖抗栓肽口服液”具有顯著的“降糖抗栓”功效，其應(yīng)用將使數(shù)以億計(jì)的糖尿病患者擺脫“久病纏身”和長期“打針注藥”的痛苦。目前我國糖尿病患者比例已接近總?cè)丝诘?10%，且仍在逐年上升，若“降糖抗栓肽口服液”能獲批上市，將給企業(yè)帶來數(shù)以億計(jì)的經(jīng)濟(jì)效益和巨大的社會效益。