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項(xiàng)目成果/簡(jiǎn)介:溶瘤痘苗病毒在體內(nèi)有四種形式，其中EEV外包裹細(xì)胞膜，能逃避機(jī)體免疫反應(yīng)，使其特別適合靜脈注射（圖A）。表達(dá)治療基因A的溶瘤痘苗病毒有非常好的治療效果（圖B），VV-A與和PD-1抗體很好的協(xié)同作用（圖C）。知識(shí)產(chǎn)權(quán)類(lèi)型:發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)先進(jìn)程度:達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平成果獲得方式:獨(dú)立研究獲得政府支持情況:國(guó)家級(jí)計(jì)劃/專(zhuān)項(xiàng)類(lèi)別:國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃獲得經(jīng)費(fèi):445.00萬(wàn)元

基因治療現(xiàn)已成為攻克腫瘤最具希望，也是研究最為活躍的領(lǐng)域。基因?qū)胂到y(tǒng)是基因治療的核心技術(shù)。現(xiàn)階段面臨的最大難題在于尚未找到理想的基因載體，治療基因的導(dǎo)入仍然是腫瘤基因治療的瓶頸。非病毒載體近年來(lái)發(fā)展迅速，其中聚乙烯亞胺(polyethylenimine PEI)是近年來(lái)研究最為廣泛的陽(yáng)離子多聚物非病毒基因載體。 本項(xiàng)目針對(duì)聚乙烯亞胺（PEI）轉(zhuǎn)基因載體使用中存在的轉(zhuǎn)染效率與細(xì)胞毒性相矛盾及靶向性差等問(wèn)題，采用生物可降解技術(shù)、金屬離子配位技術(shù)等連接低分子量聚乙烯亞胺(LMW PEI)，得到多分枝狀或網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的高分子量PEI衍生物，進(jìn)而選擇腫瘤主動(dòng)靶向多肽RGD、tLype-1等，與細(xì)胞穿膜肽TAT(49-57)、核定位信號(hào)肽NLS連接，合成具有多功能的數(shù)種功能肽RGDC-TAT、RGDC-TAT-NLS、tLype-1-NLS等，利用交聯(lián)技術(shù)將多功能與PEI衍生物偶聯(lián)，從而構(gòu)建新型非病毒基因載體系統(tǒng)，旨在保證較高轉(zhuǎn)染效率情況下，降低PEI細(xì)胞毒性，增加其對(duì)腫瘤的靶向性，克服當(dāng)前非病毒基因載體的瓶頸問(wèn)題，為基因治療探索一條有效途徑。 本項(xiàng)目受?chē)?guó)家自然科學(xué)基金、上海市科委國(guó)際學(xué)術(shù)合作項(xiàng)目及上海市教委科研創(chuàng)新項(xiàng)目資助，發(fā)表學(xué)術(shù)論文數(shù)十篇，申請(qǐng)發(fā)明專(zhuān)利10項(xiàng)，其中授權(quán)7項(xiàng)。

南方科技大學(xué)生物系副教授王冠宇研究團(tuán)隊(duì)、醫(yī)學(xué)院教授張健研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合深圳大學(xué)總醫(yī)院李海鷹研究團(tuán)隊(duì)初步篩選出一批新型冠狀病毒棘突蛋白(spike glycoprotein)潛在抑制劑，相關(guān)成果發(fā)布在預(yù)印版平臺(tái)Research Square。   研究表明，新冠病毒利用其包膜上的棘突蛋白識(shí)別人類(lèi)細(xì)胞膜受體蛋白ACE2，從而侵染人類(lèi)細(xì)胞，引發(fā)嚴(yán)重的呼吸道感染癥狀。阻止病毒棘突蛋白與人類(lèi)受體蛋白ACE2相互作用是研發(fā)有關(guān)藥物、抗體和疫苗的重要方向。 新冠病毒棘突蛋白抑制劑篩選策略 聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)為加快有關(guān)抑制劑的發(fā)現(xiàn)，采用“老藥新用(Drug repurposing)”的策略，以公開(kāi)的RBD-ACE2復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)為靶點(diǎn)，通過(guò)同源建模(Homology Modeling)、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)(Computer-aided drug design, CADD)和虛擬篩選(Virtual screening)等計(jì)算生物學(xué)方法，篩選了近15000個(gè)小分子化合物。這些化合物包含Drugbank化合物庫(kù)中所有的FDA批準(zhǔn)藥物，以及TCMSP化合物庫(kù)中的天然活性產(chǎn)物。研究團(tuán)隊(duì)將這些化合物與病毒棘突蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域進(jìn)行分子對(duì)接，發(fā)現(xiàn)一批結(jié)合非常緊密的化合物，如Digitoxin,Nilotinib,Lemborexant，Raltegravir,Bisindigotin和 Evodiamine等。  Digitoxin與棘突蛋白結(jié)合模式圖 Bisindigotin與棘突蛋白結(jié)合模式圖 

溶瘤痘苗病毒在體內(nèi)有四種形式，其中EEV外包裹細(xì)胞膜，能逃避機(jī)體免疫反應(yīng)，使其特別適合靜脈注射（圖A）。表達(dá)治療基因A的溶瘤痘苗病毒有非常好的治療效果（圖B），VV-A與和PD-1抗體很好的協(xié)同作用（圖C）。

本發(fā)明的目的是提供一種鴨坦布蘇病毒基因工程亞單位疫苗，即篩選獲得鴨坦布蘇病毒E蛋白具有優(yōu)勢(shì)抗原表位的DomainIII結(jié)構(gòu)域，并通過(guò)Lingker與腸毒素LTB組成新型融合蛋白LTB-Es，并以該融合蛋白作為抗原來(lái)制備鴨坦布蘇病毒基因工程亞單位疫苗。本發(fā)明中鴨坦布蘇病毒新型融合蛋白LTB-Es，其編碼蛋白的氨基酸序列為SEQIDNO:1；其中一種核苷酸序列為SEQIDNO:2。本發(fā)明利用原核表達(dá)載體構(gòu)建了能表達(dá)鴨坦布蘇病毒新型融合蛋白LTB-Es的大腸桿菌BL21(DE3)宿主菌。將重組表達(dá)的蛋白純化后制備成基因工程亞單位疫苗，可使免疫后鴨群獲得免疫保護(hù)。

2020年3月6日，新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院謝翔、馬依彤聯(lián)合鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院張金盈等研究人員在《Nature Reviews Cardiology》上發(fā)表一篇研究成果，題為“COVID-19 and the cardiovascular system”，對(duì)新冠病毒感染與心血管系統(tǒng)的相關(guān)性進(jìn)行了分析。  與2003年SARS-CoV相比，新冠病毒具有更強(qiáng)的傳播能力。盡管COVID-19的臨床表現(xiàn)以呼吸道癥狀為主，但一些患者有嚴(yán)重的心血管損害。此外，一些患有基礎(chǔ)性心血管疾病（CVD）的患者可能會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。新冠病毒感染是由病毒的刺突蛋白與ACE2結(jié)合引起的，ACE2在心臟和肺中高度表達(dá)。伴CVD的患者病情更為嚴(yán)重，可能與這些患者中ACE2的分泌增加有關(guān)。MERS-CoV和SARS-CoV均會(huì)引發(fā)急性心肌炎和心力衰竭。 此前的一系列研究表明，COVID-19確診患者中有一部分發(fā)生心肌損傷，且一旦發(fā)生心肌損傷，大多被送入ICU。經(jīng)檢測(cè)，ICU患者心肌損傷的生物標(biāo)記物水平明顯高于非ICU患者。 分析原因，ACE2相關(guān)的信號(hào)通路可能在心臟損傷中起作用。其他心肌損傷機(jī)制包括1型和2型輔助性T細(xì)胞反應(yīng)不平衡引發(fā)的細(xì)胞因子風(fēng)暴，以及由COVID-19引起的呼吸功能障礙和低氧血癥，導(dǎo)致心肌細(xì)胞受損。代謝組學(xué)分析顯示，具有SARS-CoV感染史的患者脂質(zhì)代謝失調(diào)。但SARS-CoV感染導(dǎo)致脂質(zhì)和葡萄糖代謝紊亂的機(jī)制仍不確定。鑒于新冠病毒與SARS-CoV具有相似的結(jié)構(gòu)，這種新型病毒也可能對(duì)心血管系統(tǒng)造成慢性損害。患有合并癥的老年人更容易感染新冠病毒，特別是患有高血壓、冠心病或糖尿病的老年人。此外，如果感染新冠病毒，則CVD患者更有可能出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀。因此，CVD患者占COVID-19死亡的大部分。感染新冠病毒的急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）患者的預(yù)后通常較差。當(dāng)ACS患者感染新冠病毒時(shí)，更容易發(fā)生心臟供血不足，導(dǎo)致這些患者的病情突然惡化甚至死亡。COVID-19治療期間與藥物相關(guān)的心臟損害亦值得關(guān)注。許多抗病毒藥物會(huì)導(dǎo)致心臟功能不全，心律不齊或其他心血管疾病。 總之，新冠病毒被認(rèn)為可通過(guò)ACE2感染宿主細(xì)胞，從而導(dǎo)致COVID-19，同時(shí)也導(dǎo)致心肌損傷，盡管具體機(jī)制尚不確定。CVD患者感染新冠病毒后預(yù)后不良。因此在治療COVID-19時(shí)應(yīng)特別注意心血管保護(hù)。

本成果是將人工合成的表達(dá)豬圓環(huán)病毒 2 型 Cap 蛋白的核苷酸 序列克隆到桿狀病毒表達(dá)載體中，構(gòu)建重組桿狀病毒，接種 Sf9 昆蟲(chóng)細(xì)胞，經(jīng) 過(guò)懸浮培養(yǎng)、收獲、過(guò)濾，二乙烯亞胺 BEI 滅活病毒液后，加入適宜的佐劑混 合乳化制成。并利用自主分離鑒定副豬嗜血桿菌病多價(jià)流行菌株，通過(guò)優(yōu)化培 養(yǎng)工藝，提高副豬嗜血桿菌培養(yǎng)密度，成功研制了豬圓環(huán)病毒 2 型-副豬嗜血桿 菌多聯(lián)多價(jià)滅活疫苗。 

已有樣品/n成功將全長(zhǎng)的西妥昔單抗基因分別克隆至腺病毒載體AdC68和Hu5，構(gòu)建重組腺病毒AdC68-CEb和Hu5-CEb，通過(guò)WesternBlot4證明成功表達(dá)了西妥昔單抗；我們進(jìn)一步通過(guò)夾心ELISA對(duì)表達(dá)的西妥昔單抗進(jìn)行了定量，產(chǎn)量分別為639g/L和522g/L；同時(shí)，我們通過(guò)間接免疫熒光證明了所表達(dá)的西妥昔單抗與EGFR結(jié)合的特異性；并通過(guò)MTT實(shí)驗(yàn)證明了AdC68-CEb和Hu5-CEb顯著抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，而對(duì)正常細(xì)胞沒(méi)有抑制作用；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，用AdC68-CEb和Hu5

研究表明冠狀病毒表面S蛋白結(jié)構(gòu)中與ACE2直接結(jié)合的S1亞結(jié)構(gòu)易發(fā)生變異，而S2結(jié)構(gòu)在病毒對(duì)細(xì)胞進(jìn)行融合的過(guò)程中，可形成高度保守的疏水溝狀構(gòu)型，幫助病毒的RNA進(jìn)入人體細(xì)胞。只要抑制了S2結(jié)構(gòu)，即可抑制病毒對(duì)人體細(xì)胞的融合。因此發(fā)現(xiàn)與設(shè)計(jì)可以在S2蛋白結(jié)合的多肽成為關(guān)鍵技術(shù)點(diǎn)。項(xiàng)目依托Reymond教授已發(fā)展成熟的Chemical Sp

在我國(guó)，膀胱癌在泌尿系統(tǒng)腫瘤中占第一位，在經(jīng)濟(jì)、社會(huì)發(fā)展 中造成了嚴(yán)重的損失，危害十分嚴(yán)重。傳統(tǒng)的放、化療存在抗腫瘤能 力低、殺傷指數(shù)過(guò)小、副作用大等缺點(diǎn)。治療效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能令人滿(mǎn)意。 因此，探索新的治療理念、策略和途徑，提高膀胱腫瘤的治療效果， 顯得十分迫切。 腺病毒是理想的腫瘤基因治療和生物治療載體。腺病毒載體由于 具有易于制備高滴度病毒、可感染分裂期和非分裂期細(xì)胞以及不整合 到宿主基因組等優(yōu)點(diǎn)而成為