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本發明公開了一種靶向降解p300/CBP蛋白的化合物及其合成方法和應用，涉及藥物化學技術領域。本發明首次提供了一種利用SuFEx反應構建蛋白水解靶向嵌合體以及其它雙功能分子的方法；本發明采用化合物CPI644的氟代磺酸酯和磺酰氟類似物作為p300/CBP蛋白配體，并通過SuFEx反應與預先引入以不同長度的烷烴作為連接臂的E3泛素連接酶配體5?OH和4?OH沙利度胺進行連接，制備了兩個系列12個PROTACs分子；本發明設計的PROTACs分子具有降解p300/CBP蛋白的能力，并且PROTACs分子可以在人乳腺癌細胞中濃度依賴性地降解p300/CBP蛋白；這些PROTACs分子表現出了較好的抗腫瘤效果，在腫瘤的診斷及治療方面有廣闊的應用前景。

b0,+AT-rBAT是人體內的一種氨基酸轉運蛋白復合物，屬于異源多聚體氨基酸轉運蛋白（HAT）家族。異源多聚體氨基酸轉運蛋白，由輕鏈蛋白和重鏈蛋白構成。b0,+AT是其中的輕鏈蛋白，負責轉運底物。而rBAT是其中的重鏈蛋白，具有負責輕鏈蛋白細胞膜定位（即將輕鏈蛋白“護送”到細胞膜上）和維持輕鏈蛋白的穩定性的作用。 b0,+AT主要分布于小腸和腎臟中。b0,+AT或者rBAT的突變，會誘發胱氨酸尿癥，一種先天性遺傳疾病?；颊吣蚵分谐Ｓ须装彼峤Y石形成，造成腎絞痛，可引起尿路感染和腎功能衰竭。該病作為一種隱性遺傳疾病在人群中的發病率約為1/7000，屬于罕見病的一種。研究b0,+AT-rBAT的最新研究成果，揭開了胱氨酸尿癥發病的分子機理。復合物的結構和功能，將能幫助我們認識胱氨酸尿癥，為可能的治療方案提供線索。 本項研究工作在全世界首次解析了b0,+AT-rBAT的高分辨率電鏡結構。結構顯示，b0,+AT蛋白與rBAT蛋白首先形成異源二聚體分子，然后兩個異源二聚體分子通過rBAT蛋白的相互作用再進一步形成一個二聚體。體外轉運實驗表明rBAT蛋白對b0,+AT蛋白的轉運活性是必需的；也就是說，b0,+AT要正常發揮轉運功能，需要有rBAT蛋白的存在。這與周強實驗室2019年解析的LAT1-4F2hc復合物相似。LAT1-4F2hc復合物同屬HAT家族，其中的4F2hc蛋白是LAT1蛋白發揮轉運活性所必需的。 同時，該研究也首次解析了b0,+AT-rBAT和它的天然底物精氨酸的復合物的冷凍電鏡結構，解釋了它的底物識別機制。如果把b0,+AT-rBAT復合物比做生物膜上的一艘船，那么被轉運的精氨酸，可以被理解為“貨物”。研究人員通過解析b0,+AT-rBAT與底物的復合物的結構，可以了解該“貨物”如何加載到船上的——這個過程，即為“識別機制”。 在底物結合點附近，科研團隊還鑒定出了底物結合位點附近的一個轉運調控區域。通過點突變和同位素轉運實驗，他們證明了該轉運調控區域對于b0,+AT-rBAT的轉運功能至關重要。西湖大學黃晶實驗室采用了分子模擬的方式，亦驗證了該區域的重要性。 對于b0,+AT-rBAT復合物突變而導致的胱氨酸尿癥，基于上述研究，研究團隊進一步揭開了該疾病發生的機理。通過分析已解析出的b0,+AT-rBAT的高分辨率結構，研究人員對突變的位點進行了準確定位，并對這些位點進行了體外生化實驗的驗證。結果顯示，b0,+AT-rBAT的關鍵位點的突變影響了氨基酸轉運的活性，造成了胱氨酸尿癥。

本發明屬于催化方法及催化劑技術領域，具體涉及一種光催化制備2?呋喃乙酸甲酯類化合物的催化方法，是基于光催化體系的CO2參與1,3?烯炔的1,4?碳酰化/環異構化反應，以CO2作為羧基來源；無光敏劑；具有較高的產率和良好的化學選擇性，本發明反應底物范圍廣泛，多種官能團如甲基、甲氧基、苯基、鹵素都可兼容于該反應，苯基上不同位置取代的1,4?二氫吡啶化合物也可以在體系中兼容并轉化為目標產物。反應條件溫和，并且從簡單易得的底物原料出發，采用三組分偶聯的方式，避免復雜底物的使用。

本發明提出一種用于裝配式剪力墻豎向接縫中抗拉不抗剪的連接裝置，在預制剪力墻片接縫處安裝豎縫耗能裝置，該豎縫耗能裝置可僅提供豎向剪切耗能而不考慮抗拉問題，通過拉桿將預制剪力墻片水平方向拉結，保持剪力墻水平方向的整體性；在拉桿的一端焊接滑動錨墊板，其上預留豎向長圓孔，在裝配式剪力墻片接縫邊附近預留螺桿；預留豎向長圓螺栓孔使拉桿只傳遞水平方向應力而釋放豎向剪力，使豎縫耗能裝置更有效發揮耗能性能。本發明裝置抗拉不抗剪，增加了不抗拉耗能裝置在裝配式剪力墻結構中的適用范圍，增大了預制裝配式混凝土剪力墻結構的耗能能力，將耗能裝置與預制剪力墻綜合考慮，便于工業化生產，可廣泛應用于預制裝配式混凝土剪力墻結構。

終末分化的體細胞可以通過SCNT或者誘導性多能干細胞（iPS）技術，重編程至全/多能性的狀態。與SCNT和iPS技術相比，化學小分子誘導（CiPS）僅使用化學小分子就能使普通體細胞發生重編程，逆轉為多潛能干細胞。CiPS技術不僅簡單，而且不受試驗材料限制及不涉及倫理方面的問題，因此CiPS具有更廣泛的科研、臨床及育種應用價值。然而，CiPS的誘導耗時長且效率低，如何提高CiPS的誘導效率，是化學誘導細胞重編程領域亟待解決的問題之一。 本研究針對哺乳動物SCNT和CiPS介導的體細胞重編程效率低與克隆動物出生率低等關鍵科學問題，利用課題組在2018年自主研發的“胚胎ZGA實時監測系統”，結合siRNA-repressor和mRNA-inducer技術，對16種“合子基因組調控因子（ZGA-regulator）”進行篩選。結果發現，Dux、Dppa2和Dppa4在體細胞重編程的早期階段發揮關鍵作用。如用CRISPR-Cas9敲除Dux，克隆胚胎將完全被阻斷在2-細胞時期。只有在瞬間過表達Dux（tOE-Dux），使其符合內源Dux時空特性時，才能提高核移植重編程效率，我們將這種方法稱為D-SCNT。此外，D-SCNT結合干擾DNA甲基化酶（si-Dnmts）能夠進一步提高克隆動物的出生率。研究還發現，特異性過表達Dux可以顯著提高CiPS的細胞重編程效率和提高干細胞的多能性，并對相關機制做了闡釋。 該研究首次揭示了ZGA調控因子Dux在體細胞重編程中的作用機制，時空特異性過表達Dux可大幅度提高克隆效率和化學小分子誘導多能干細胞的建系效率，為干細胞的再生醫學與生物工程應用提供了新的途徑。

國際頂級綜合期刊美國科學院院刊（PNAS）在線發表動物醫學院孔慶科博士課題組在多糖疫苗研究中的重要研究成果“Synthesis and delivery of Streptococcus pneumoniae capsular polysaccharides by recombinant attenuated Salmonella vaccines”（減毒沙門氏菌疫苗合成及遞送來源于肺炎鏈球菌的多糖抗原）。該研究首次通過合成生物學，細菌遺傳學及免疫學等方法，將革蘭氏陽性細菌的表面多糖抗原成功表達合成于革蘭氏陰性細菌減毒沙門氏菌的表面，并連接于沙門氏菌內毒素的類脂A上，利用遺傳改造及調控的減毒沙門菌疫苗載體遞送肺炎鏈球菌的多糖抗原開發新型疫苗。該方法突破了目前固有的陽性細菌多糖疫苗的構建方式，為將來快速、高效的構建多糖疫苗奠定了基礎。 博士后蘇華荔及青年教師劉青博士為共同第一作者，動物醫學院孔慶科博士為通訊作者，西南大學為第一完成單位及第一通訊作者單位。美國科學院院士、佛羅里達大學Curtiss教授為共同通訊作者，動物醫學院2017級碩士研究生卞曉萍及佛羅里達大學王世峰博士參與相關工作。該研究得到國家自然科學基金及美國NIH項目的資助。