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來自湖南大學(xué)的張定校團(tuán)隊，聯(lián)合羅斯威爾帕克癌癥研究所的唐定國和劉松團(tuán)隊在Nature Communications上發(fā)表了題為Intron retention is a hallmark and spliceosome represents a therapeutic vulnerability in aggressive prostate cancer的文章【4】。該研究首次報道了人前前列腺癌PCa在其發(fā)生發(fā)展（包括臨床治療前后）過程中RNA選擇性剪接的異常圖譜；并揭示剪接體（Spliceosome）小分子抑制劑E7107可以有效地阻礙CRPC的耐藥復(fù)發(fā)和惡性進(jìn)展；提示靶向癌細(xì)胞的剪接體活性是一個新的治療惡性PCa的臨床策略。值得注意的是，E7107的一個減毒衍生物H3B-8800目前已經(jīng)開始了在血液癌中臨床實驗（NCT02841540）。基于人臨床PCa的轉(zhuǎn)錄組大數(shù)據(jù)，作者評估了不同惡性程度PCa組織（包括正常組織、原位癌、復(fù)發(fā)CRPC和終端致死性神經(jīng)內(nèi)分泌性前列腺癌（NEPC））中選擇性剪接變異的整體情況，首次發(fā)現(xiàn)該剪接變異的異常程度與PCa的惡性程度密切相關(guān)。結(jié)合生信分析和功能試驗，作者發(fā)現(xiàn)癌癥的剪接異常主要通過影響相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄本轉(zhuǎn)換（Isoform switch）來調(diào)控PCa的發(fā)生發(fā)展。由于內(nèi)含子保留（IR）在不同的PCa發(fā)生和發(fā)展時期中呈現(xiàn)一致的上調(diào)變化，且是研究較少的一類AS事件，因此作者針對IR開展了進(jìn)一步分析。結(jié)果顯示IR是一個新的PCa惡性進(jìn)展標(biāo)志物，與PCa的侵襲轉(zhuǎn)移能力和耐藥性密切相關(guān)。另外，IR事件在正常胚胎干細(xì)胞和癌癥干細(xì)胞中都明顯增多，表明IR可能調(diào)控PCa的干性。隨后，作者分析了IR的剪接機(jī)制，發(fā)現(xiàn)侵襲性PCa中IR的大幅度增多更可能受反式作用因子的調(diào)控。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，IR并不會導(dǎo)致相關(guān)基因的表達(dá)表達(dá)水平由于NMD(Nonsense-mediated mRNA Decay)而下調(diào)，且被保留的內(nèi)含子可能還具有一定的編碼能力，暗示了內(nèi)含子保留IR在PCa中有一定的調(diào)控功能。作為一個控制雄性器官發(fā)育的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，雄激素受體（Androgen receptor, AR）是PCa的driver基因。通過生信分析和細(xì)胞學(xué)試驗，作者均發(fā)現(xiàn)AR可以顯著影響PCa的AS圖譜。結(jié)合受AR調(diào)控的AS相關(guān)基因和AR的轉(zhuǎn)錄靶基因，發(fā)現(xiàn)二者之間并沒有明顯聯(lián)系，表明受AR影響的AS調(diào)控機(jī)制和轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制是相對獨立的。AS主要受剪接體的調(diào)控，作者分析了274個編碼剪接調(diào)控因子的基因（Splicing regulatory genes, SRGs）在PCa中的突變情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)SRGs（~90%）的突變頻率處于較低水平（<5%）；SRGs在早期PCa中主要發(fā)生基因缺失，而在CRPC中主要發(fā)生基因擴(kuò)增。大約68%的SRGs在PCa不同時期存在異常表達(dá)現(xiàn)象，且在CRPC中相對較多，表明侵襲性PCa對剪接體的異常活性有偏好依賴性。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)SRGs可以作為PCa的獨立預(yù)后因子。以上發(fā)現(xiàn)的臨床價值在于靶向抑制剪接體的活性可能會抑制PCa的惡性進(jìn)展。為此，作者利用剪接體的小分子抑制劑發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞比正常細(xì)胞對E7107更加敏感；且E7107能重編程PCa的AS圖譜，并激活一些抑癌基因的表達(dá)。在轉(zhuǎn)錄水平上，E7107可將CRPC的轉(zhuǎn)錄組逆轉(zhuǎn)到惡性程度較低的原位癌狀態(tài)。最后，通過體內(nèi)移植瘤和MYC-driven PCa小鼠模型試驗證實，E7107可以抑制PCa的整體AS水平，并通過促進(jìn)細(xì)胞分化和抑增癌基因相關(guān)通路活性等，最終阻礙目前無藥可愈CRPC的生長。

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本項目屬于電子信息功能材料技術(shù)領(lǐng)域。 特色及先進(jìn)性：為了實現(xiàn)同一種單晶薄膜即可應(yīng)用于磁光器件，又可應(yīng)用于微波器件中，本項目提出了鉍镥鐵石榴石（BiLuIG）薄膜的設(shè)計體系，為了使其同時具有良好的磁光和微波特性，本項目很好的根據(jù)晶格匹配原則設(shè)計了材料配方，并選用無鉛液相外延技術(shù)，大大提高了薄膜的性能。本項目提出了在釓鎵石榴石（GGG）襯底上直接外延大口徑磁光BiLuIG單晶體的思路，解決我國無大晶格常數(shù)摻雜釓鎵石榴石（SGGG）晶圓片技術(shù)、無鉛液相外延大尺寸BiLuIG晶體圓片的不足，突破純GGG基片上外延超厚（1-20μm）磁光晶體這一難點科學(xué)問題。研究內(nèi)容包括：（1）BiLuIG薄膜材料的配方設(shè)計研究：基于四能級躍遷模型，并結(jié)合離子替代規(guī)律和多離子摻雜技術(shù)，尋找最佳配方；（2）液相外延單晶薄膜材料的工藝技術(shù)研究：包括薄膜均勻性、缺陷控制、無鉛配方、生長速率和薄膜鏡面條件控制等；（3）材料在器件中的驗證研究，設(shè)計制備平面波導(dǎo)型磁光開關(guān)對材料磁光性能的驗證。 技術(shù)指標(biāo)：（1）建成了我國第一條大尺寸磁光單晶薄膜液相外延的生產(chǎn)線，最大尺寸達(dá)到3英寸，單面薄膜厚度達(dá)到1μm－20μm。（2）單晶薄膜具體微波和磁光參數(shù)：4πMs=1500-1750Gs，△H=0.6-2.0Oe，Θf≥1.6-2.1度/μm＠633nm。（3） 掌握了進(jìn)行單晶薄膜材料在磁光和微波器件中的設(shè)計、制備和測試工作。 促進(jìn)科技進(jìn)步作用意義：本項目突破了我國在3英寸石榴石系列單晶體材料以及相關(guān)器件研究上的瓶頸技術(shù)，獲得了高法拉第效應(yīng)和低鐵磁共振線寬的大尺寸高質(zhì)量石榴石單晶薄膜材料。滿足了國內(nèi)在磁光、微波及毫米波集成器件方面對石榴石系晶體材料的需求，擺脫了完全依賴進(jìn)口、受制于人的不利局面。該項目研制的材料已提供給中電集團(tuán)41所、美國Delaware大學(xué)、天津大學(xué)、中國工程物理研究院、深圳市通能達(dá)電子科技有限公司（中電九所下屬）、陜西金山電器有限公司（4390廠）等單位使用，并為中電集團(tuán)9所、33所等單位提供批量樣品，用于制備磁光和微波器件，受到好評。

本項目提出了在釓鎵石榴石（GGG）襯底上直接外延大口徑磁光BiLuIG單晶體的思路，解決我國無大晶格常數(shù)摻雜釓鎵石榴石（SGGG）晶圓片技術(shù)、無鉛液相外延大尺寸BiLuIG晶體圓片的不足，突破純GGG基片上外延超厚（1-20μm）磁光晶體這一難點科學(xué)問題。

本研究利用氧氣對非骨架摻雜選擇性刻蝕的效應(yīng)，首次在Cu襯底上實現(xiàn)了石墨烯的完美骨架摻雜生長，氮摻雜后的石墨烯遷移率高達(dá)13000 cm2/Vs，比其他工藝制備的摻雜石墨烯要高出數(shù)個量級。同時，石墨烯的面電阻也降低到130 oh/sq，摻雜的穩(wěn)定性顯著提高。

先采用激光成型機(jī)加工出模具的預(yù)孔；然后用電火花線切割機(jī)床切割出模具的定徑區(qū)、壓縮區(qū)、倒錐區(qū)；最后用自主研發(fā)的臥式超聲研磨拋光機(jī)對模具的各個區(qū)域進(jìn)行研磨和拋光加工。采用該技術(shù)為美國、日本客戶開發(fā)了許多新品拉絲模。下圖分別是美國客戶主持研發(fā)的大孔徑(f22.911mm)人造金剛石管材拉拔模具和自主研發(fā)大孔徑人造金剛石鋼管拉拔模具臥式超聲波加工機(jī)床。 直徑為f22.911mm的大孔徑人造金剛石管材拉拔模具自主研發(fā)大孔徑人造金剛石鋼管拉拔模具臥式超聲波加工機(jī)床 目前，大孔徑人造金剛石特殊鋼管材拉拔模具技術(shù)已經(jīng)成熟，并已經(jīng)小批量生產(chǎn)。 該項目實施后，可以大大縮短大孔徑人造金剛石拉拔模具的生產(chǎn)周期，為企業(yè)創(chuàng)造客觀的經(jīng)濟(jì)效益和社會效益。   應(yīng)用范圍： 該項目涉及的產(chǎn)品主要用于拉拔各種高精度特殊鋼鋼管，通過改變拉拔模具壓縮區(qū)角度的大小，亦可應(yīng)用于拉拔銅管和鋁管等有色金屬管，可以大大提高模具的使用壽命和品的精度。   市場前景： 目前國內(nèi)外使用的管材拉拔模具大都采用硬質(zhì)合金拉拔模，其原因是傳統(tǒng)的人造金剛石拉管模的加工方法成本高，加工周期長，致使許多廠家望而卻步，本項目經(jīng)過技術(shù)研發(fā)后形成了一套低成本、效率高的制造工藝，大大縮短了產(chǎn)品的加工周期，降低了生產(chǎn)成本，市場前景十分廣闊。   預(yù)期效果： 10萬噸/年的特殊鋼產(chǎn)量在國內(nèi)屬于中等規(guī)模的企業(yè)。按特殊鋼鋼管年產(chǎn)10萬噸計算，假如鋼管的外徑為10mm，那么人造金剛石拉拔模的價格約為5000元，一般情況下，每只拉拔模具可以拉拔20噸特殊鋼鋼管，那么拉拔模具的產(chǎn)值將達(dá)到2500萬元。因此，該項目的實施具有巨大的經(jīng)濟(jì)效益。