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本發明是關于治療腸病毒71(EV71)感染的式(M)化合物、藥物組合物，以及這類化合物的合成方法、制劑方法和用于這些合成中的化合物。具體地，本發明提供一類己內酰胺類化合物，含有這類化合物的藥物組合物及這類化合物治療EV71感染的方法。本發明基于EV713C蛋白酶的晶體結構特征，通過結合活性區域的結合位點，設計一系列含六元內酰胺類3C蛋白酶抑制劑。本發明的第一個優點是其提供的己內酰胺類抑制劑，可有效抑制EV713C蛋白酶。本發明的第二個優點是提供的己內酰胺類抑制劑，可有效抑制SARS病毒主蛋白Nsp5蛋白酶。本發明的第三個優點是可以用于制備治療半胱氨酸蛋白酶誘發疾病藥物，如小兒麻痹癥、普通感冒等。通過生物活性實驗發現化合物II，III，VII，對細胞培養中的EV71病毒顯示了非常好的抑制活性，在活體內具有良好的藥物動力學性質。本發明的目標是發現一類抗腸病毒71特別有效的小分子化合物，并提供用于所說蛋白酶抑制劑化合物合成的中間體和這些合成的合成方法。

【發 明 人】 馬宏躍 ; 周婧 ; 吳啟南 ; 段金廒 ; 唐于平 ; 王劍 ; 張軍峰 ; 詹瑧【技術領域】該技術涉及蟾蜍甾烯類化合物的新用途，具體是涉及蟾蜍甾系類化合物用于制備治療口腔黏膜惡性腫瘤疾病藥物的應用【摘要】本發明公開了蟾蜍甾烯類化合物在制備治療口腔黏膜惡性腫瘤藥物中的應用，通過對蟾蜍甾烯提取物和單體化合物日蟾毒它靈、沙蟾毒精、遠華蟾毒精、蟾毒它靈、華蟾毒靈、去乙酰蟾毒它靈、嚏根草苷元、脂蟾毒配基、華蟾毒它靈體外對人舌鱗癌細胞的抗癌實驗，實驗結果顯示蟾蜍甾烯類化合物對舌鱗癌細胞具有明顯的抑制作用，并且華蟾毒靈比蟾蜍甾烯提取物和日蟾毒它靈、沙蟾毒精、遠華蟾毒精、蟾毒它靈、去乙酰蟾毒它靈、嚏根草苷元、脂蟾毒配基、華蟾毒它靈八個單體化合物具有更強的抗腫瘤細胞活性。本發明所提供的蟾蜍甾烯類化合物成分清楚，質量可控，抗癌活性強，不良反應小，有望開發成新的抗口腔黏膜惡性腫瘤的藥物。

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及(一)從藤黃科金絲桃屬植物元寶草的地上部分提取分離得到的具有抗腫瘤細胞活性和抗艾滋病毒活性的新化合物的活性及結構。(二)抗腫瘤活性良好的化合物 16-20 的分離純化制備方法和相關活性，結構式如式 1 所示。(三)具有抗艾滋病毒活性的化合物 1 和 2 的分離純化制備方法和相關活性，結構式如式1 所示。本發明為開發新的抗腫瘤和抗艾滋病毒藥物提供了備選化合物，對藤黃科植物的開發利用具有非常重要的意義。

本發明公開了一種二維過渡金屬二硫族化合物單晶及其制備方法和應用。在惰性氣氛中，借助常見 的可與硫族單質(S，Se)反應的金屬和氫氣輔助控制體系中 S 或 Se 的濃度，以達到控制過渡金屬層硫化 或硒化程度的目的，利用化學氣相沉積方法可控地生長 TMDs 單晶;將沉積時的溫度控制為 750°C至 850°C，并且沉積時間控制為 5 至 15 分鐘，完成 TMDs 

本發明屬于催化方法及催化劑技術領域，具體涉及一種光催化制備2?呋喃乙酸甲酯類化合物的催化方法，是基于光催化體系的CO2參與1,3?烯炔的1,4?碳?；?環異構化反應，以CO2作為羧基來源；無光敏劑；具有較高的產率和良好的化學選擇性，本發明反應底物范圍廣泛，多種官能團如甲基、甲氧基、苯基、鹵素都可兼容于該反應，苯基上不同位置取代的1,4?二氫吡啶化合物也可以在體系中兼容并轉化為目標產物。反應條件溫和，并且從簡單易得的底物原料出發，采用三組分偶聯的方式，避免復雜底物的使用。

甲氧芐啶作為經典的抗菌劑在細菌增殖過程的二氫葉酸環節起到阻斷作用，廣泛應用于 醫藥、畜牧業作為抗菌劑和抗菌增效劑。上市50年來，市場規模不斷擴大，已經廣泛地與磺胺 藥、抗生素、抗瘧藥物、止瀉藥等配伍使用，用途不斷增多，有可能成為像阿司匹林一樣的百 年老藥。國際上幾十年來一直未能開發出較甲氧芐啶更好的細菌增殖二氫葉酸酶抑制劑。甲氧 芐啶在畜牧業上，由于較小產生抗原，是一個安全、廣譜的獸用藥。敵菌凈作為甲氧芐啶的同 類藥物，是畜牧業經典的抗菌劑，國內外有廣泛的市場。目前，甲氧芐啶在中國的產量約為 4500噸左右，售價高達15萬元/噸以上。 傳統上國內生產甲氧芐啶與敵菌凈的工藝路線是“單甲醚-二甲醚”路線，這條路線主要 的缺點是對關鍵中間體3,4,5-三甲氧基苯甲醛、藜蘆醛的單耗較高。新工藝路線采用經“苯胺 縮合物”的高效環合工藝，使得對關鍵中間體3,4,5-三甲氧基苯甲醛、藜蘆醛的單耗降低20%， 綜合成本較老工藝每噸降低2.4萬元以上。這條路線的優點在于： 1. 各步反應高效，轉化率幾近定量，分離收率達到90%以上。 2. 主要輔料二甲亞砜、苯胺均可回收套用，最大限度降低了成本。 3. 產品質量好，符合世界各國藥典、獸藥典。 4. 該路線生產成本較老工藝有較大幅度下降，為產業更新升級所急需。

丁香乙酮與香草乙酮屬高附加值藥物中間體，售價高達1千元/公斤以上。目前工業上采用 酰化-轉位法生產這二種中間體，存在原料價格昂貴、副產物分離困難、環境污染大等缺點， 造成生產成本高、產品價格居高不下。這條路線的優點在于： 1. 原料制備方便，自備生產原料，可形成技術的壟斷性，并增加產品數目； 2. 使用本課題組開發的高效綠色氧化技術，安全、高產、分離簡便，僅有少量中和廢水； 3. 氧化技術通用，可以制備同類各種對羥基芳酮、醛，和各種對羥基一二級芐醇化合物。

帕潘立酮 (paliperidone) 是治療精神分裂癥藥物，由強生公司開發，于2006年12月美國食品 藥品管理局 (FDA) 批準上市。臨床顯示可有效延遲精神分裂癥癥狀的復發率，用于精神分裂 癥急性短期和長期維持性治療，幫助病人減輕病癥的程度，長期使用可有效穩定病人病情。 華東理工大學近年來開發成功帕潘立酮合成工藝，做到工藝簡便、收率高。所開發的帕潘立酮合成路線，所有原材料都立足于國內，反應步驟簡潔，操作簡便，無昂 貴的輔助試劑，易于規?；a。

本項目設計開發了一種新的碳化鉬負載的原子級分散Pt催化劑，能夠在低溫（150 ~ 190 ℃）條件下實現對水和甲醇的高效液相重整產氫。其中，原子級分散鉑-碳化鉬雙功能催化劑在190 ℃條件下，催化產氫速率可達~20000molH2/(molPt * h)，活性較傳統鉑基催化劑提升了兩個數量級。

半導體納米線是一種獨特的準一維納米材料。它不僅是電荷的最小載體，也是構建新的復雜體系和新概念納米器件的基元。在該領域中，新現象和新概念層出不窮，推動著材料、物理、化學等交叉學科的發展，并將對未來電子、光電子、通訊等產業產生重大影響。在這一當今最前沿的研究領域中，國際上尤其是發達國家集中了最精銳的研發力量，以期望在納米器件的實用化方面有所突破，在未來高科技爭奪戰中，保持領先并居于主導地位。在納米研究領域，美國政府僅在2005年就投入10億美元，而日本在同一年的投入約12億美元。 我國的《國家中長期科技發展規劃綱要》中也已經把納米科技作為基礎研究重大研究計劃，列入重點支持范圍。其中一維功能納米材料的控制合成、性能調控及應用研究是目前納米材料研究的世界熱點。 張躍教授承擔了973、863、重大國際合作、自然科學基金杰出青年基金和面上項目等各類納米研究方向的課題，通過創新合成方法、優化合成工藝，實現了多種形貌的一維功能納米材料的可控制備，利用等多種手段對納米材料的形貌、結構進行了表征，并對其生長機理、力學性能以及光致發光、場發射、導電性等物理性能進行了系統和深入的研究，特別是在碳納米管及ZnO納米陣列的實際應用領域取得了重要突破，其代表性成果包括： 1.改進了ZnO和摻雜ZnO一維納米材料的制備方法。采用化學氣相沉積法，在較低溫條件下，通過不同工藝成功制備了純ZnO及In、Mn、Sn等摻雜ZnO納米棒、納米線、納米帶、納米電纜、納米陣列、四針狀納米棒、納米梳、納米盤等多種形貌結構的納米材料，實現了一維ZnO納米材料較低溫度條件下形態和尺度控制生長，產物品質純凈、產率高、質量好，易于工業化生產。制備方法受到國際同行的高度評價，認為是半導體制造領域中氧化物納米結構集成方法的重大進步，不僅對從事納米材料研究的科學家，而且對半導體產業意義重大。有關雙晶ZnO納米帶的論文發表在國際知名期刊Chemical Physics Letters (2003，375：96-101)上，論文被引用60余次，位列該期刊2003至2007年被引用前50名之內。 2.提出了一維氧化鋅納米材料新的生長機理。首次合成四針狀納米氧化鋅材料并揭示了該結構的八面體孿晶核生長的理論模型，該研究結果的論文發表在Chemical Physics Letters (2002,358:83-86)上，被他引更是達到了130 余次。首次發現和論證了一維氧化鋅納米結構中的螺旋位錯誘導晶體生長機理，觀察到了一維氧化鋅納米材料存在的大量螺旋位錯、周期性的位錯及生長臺階，發現生長是沿著位錯進行，且與其伯格斯矢量的方向一致。 3.原位研究單根ZnO和In-ZnO納米線的力學行為。利用TEM對單根納米線加載交變電壓使其發生共振，原位測量其本征共振頻率，通過計算得出氧化鋅納米線的彎曲模量。氧化鋅納米線可以構建納米懸臂梁和納米諧振器，通過氧化鋅納米線構建的納米秤，測量了黏附在納米線自由端的納米顆粒質量。該研究論文發表在英國物理協會的期刊J. Phys.: Condens. Matter( 2006, 18 (15), L179-L184)上，被評為該期刊2006年度的頂級論文(Top paper)，位列其中第九名，是該年度該期刊22篇Top papers研究論文中唯一由中國研究人員完成的成果。 4.合成了多種ZnS準一維納米材料，并提出了四針狀ZnS納米結構的生長機理，指出其生長過程由立方相形核和六方相孿晶生長機制共同控制。同時率先報道了ZnS四針狀納米材料的光致發光性能，發光波長相對其它ZnS 納米材料發生藍移4.8~32.8nm。該研究論文發表在國際著名期刊Nanotechnology (18 (2007) 475603)上，在發表后的第一個季度內，下載量就超過250次，成為該期刊排名前10％的熱點文章。 5.碳納米管及ZnO納米陣列的實際應用取得了重要突破。采用涂敷和CVD兩種方法成功制備了多種大面積碳納米管陰極，采用水熱合成法制備了大面積一維納米ZnO陣列陰極。首次研究了納米陰極的強流脈沖發射性能，其中碳納米管陰極的發射電流密度高達344 A/cm2，ZnO陰極的發射電流密度達到123A/cm2。系列研究成果發表在Carbon、Appl. Phys. Lett.等國際著名期刊上。研制的多種納米陰極在線性感應加速器上已經得到成功應用，陰極的發射電流強度及發射電子的均勻性遠遠高于現有的陰極性能指標。 張躍教授有關納米材料的研究成果獲教育部高等學?？茖W技術獎（自然科學獎）二等獎1項（2006-052），完成專著1部，另合作出版專著1部，發表論文80 余篇（其中SCI 40余篇、EI 近20 篇），重要成果發表在Appl. Phys. Lett.、Carbon、Advan. Funct. Mater.、 J. Physical Chemistry C、Chemical Physics Letters、J. Phys.: Condens. Matter、J. Physics D: Applied Physics、J. Nanosci. Nanotech.等國際知名期刊上，申報12項發明專利（已授權5項）。發表研究論文中的4 篇代表性論文，已被引用300余次，單篇他引超過130次。