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腦卒中為腦血管破裂或血栓阻塞血管導(dǎo)致大腦缺血損傷，其治療的藥物非常缺乏，阿替普酶是迄今為止唯一獲得FDA批準(zhǔn)用于缺血性腦卒中的溶栓藥物,易引起再灌注損傷,可延長其給藥時間窗和減輕再灌注損傷。但臨床上神經(jīng)保護(hù)劑十分缺乏。本項(xiàng)目為腦中風(fēng)治療的小分子蛋白藥物研究，包括兩個小分子量蛋白。其一是犬鉤蟲抗凝多肽5（AcAP5），是一種具有強(qiáng)效抗血栓形成（抑制FXa）和溶血栓（抑制TAFIa）兩種功能的蛋白，其中溶栓作用為本團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)（已申請專利并獲得授權(quán)）。 其二是在AcAP5基礎(chǔ)上改造的蛋白TBN（已申請專利），具有溶栓和神經(jīng)保護(hù)作用功能。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明AcAP5和TBN均具有較好的溶栓（溶解動脈血栓）、抗栓（預(yù)防腦中風(fēng)血栓溶解過程中血栓再形成）和神經(jīng)保護(hù)作用（減小梗死體積），“三位一體”的功能使其具有更好的治療腦卒中效果。

本發(fā)明選擇結(jié)核桿菌生長期和休眠期主要的保護(hù)性抗原Mtb10.4和Hsp16.3，構(gòu)建融合蛋白Mtb10.4-Hsp16.3（MH）。在大腸桿菌中表達(dá)純化該蛋白，將該蛋白和佐劑混合構(gòu)建亞單位疫苗，分別于BCG初免后12、14周加強(qiáng)免疫C57BL/6小鼠兩次，最后一次免疫6周后檢測細(xì)胞免疫反應(yīng)，最后一次免疫后10周進(jìn)行結(jié)核菌毒株H37Rv攻擊。結(jié)果：該融合蛋白能在大腸桿菌中穩(wěn)定大量表達(dá)，經(jīng)離子交換層析、凝膠過濾層析和疏水層析三步純化得到純度較高的蛋白；構(gòu)建的亞單位疫苗免疫動物可產(chǎn)生針對結(jié)核桿菌特定抗原（Mtb10.4和Hsp16.3）的特異性細(xì)胞和體液免疫應(yīng)答，具有較強(qiáng)的免疫原性；毒株攻擊后，小鼠肺臟結(jié)核菌數(shù)量明顯少于PBS組和BCG組。結(jié)論：本發(fā)明成功構(gòu)建、表達(dá)和純化不帶任何標(biāo)簽的融合蛋白MH,此蛋白可誘導(dǎo)較強(qiáng)的細(xì)胞和體液免疫應(yīng)答并具有一定的動物保護(hù)效應(yīng)，有望成為臨床結(jié)核病預(yù)防和治療的候選疫苗。

項(xiàng)目簡介 該成果在國際上首次發(fā)現(xiàn)并研究了一種新的人類細(xì)胞因子重組蛋白，可以用于治療炎癥和肥胖，實(shí)驗(yàn)室動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示能夠明顯抑制急、慢性炎癥；抑制肥胖、抑制脂肪肝形成、降低血糖并提高胰島素的敏感性，動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果明確。重組真核蛋白與重組原核蛋白（大腸桿菌表達(dá)）具有同樣的生物學(xué)活性。這個基因的轉(zhuǎn)基因老鼠未見任何異常（類似長毒實(shí)驗(yàn)）。希望尋求感興趣的企業(yè)，進(jìn)一步開發(fā)該項(xiàng)目成為我國真正的I類新的生物藥。應(yīng)用范圍 該成果主要用于治療潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)腸癌；抑制肥胖和脂肪肝；抑制血糖升高。具有良好的潛在應(yīng)用前景。 項(xiàng)目階段 該項(xiàng)目目前主要進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)室的研究，包括細(xì)胞水平和動物實(shí)驗(yàn)以及作用機(jī)制研究。知識產(chǎn)權(quán) 已經(jīng)申請3項(xiàng)發(fā)明專利，其中2項(xiàng)已授權(quán)，具有自主知識產(chǎn)權(quán)。合作方式 共同開發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)讓。

該成果在國際上首次發(fā)現(xiàn)并研究了一種新的人類細(xì)胞因子重組蛋白，可以用于治療炎癥和肥胖，實(shí)驗(yàn)室動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示能夠明顯抑制急、慢性炎癥；抑制肥胖、抑制脂肪肝形成、降低血糖并提高胰島素的敏感性。已經(jīng)申請3項(xiàng)發(fā)明專利其中2項(xiàng)已授權(quán)，具有自主知識產(chǎn)權(quán)。動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果明確。重組真核蛋白與重組原核蛋白（大腸桿菌表達(dá)）具有同樣的生物學(xué)活性。這個基因的轉(zhuǎn)基因老鼠未見任何異常（類似長毒實(shí)驗(yàn)）。希望尋求感興趣的企業(yè)，進(jìn)一步開發(fā)該項(xiàng)目成為我國真正的I類新的生物藥。

CRISPR/Cas9 (clustered regularly interspaced short palindromic repeats and CRISPR-associated proteins)是目前最常用的基因編輯工具酶，在科研領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用，而在臨床方面的應(yīng)用因?yàn)槠涿摪谢钚砸欢韧磺啊Ｋㄟ^guide RNA（gRNA）與靶向DNA序列的配對，從而將Cas9錨定在靶向基因并誘導(dǎo)產(chǎn)生DNA雙鏈斷裂（DSB）。在基因編輯誘發(fā)的DSB的修復(fù)過程中，一定幾率會產(chǎn)生基因突變或者外源DNA片段的插入，從而達(dá)到基因編輯的目的。在實(shí)際應(yīng)用過程中，一個好的基因編輯酶Cas9需要同時滿足高效切割靶位點(diǎn)、低脫靶活性和低染色體異常三個特點(diǎn)。目前在這三個方面，有一部分基于PCR的方法用于估算基因編輯效率，但其結(jié)果可靠性有待提高；有一些基于高通量測序的方法可以在體內(nèi)或者體外檢測基因編輯酶的脫靶活性；尚無系統(tǒng)的可定量的測量基因組異常結(jié)構(gòu)的方法。本項(xiàng)目開發(fā)了一種新的方法，可以用來同時定量檢測Cas9編輯效率和脫靶活性以及編輯引起的染色體異常結(jié)構(gòu)，即primer-extension-mediated sequencing（PEM-seq）。這是對基因編輯和DNA損傷修復(fù)等領(lǐng)域都有巨大促進(jìn)作用的新技術(shù)。與此同時，該項(xiàng)目包括了該團(tuán)隊(duì)利用PEM-seq篩選出的一個相比于現(xiàn)有Cas9變體具有更低脫靶活性且與野生型Cas9切割效率相當(dāng)?shù)腃as9變體further enhanced Cas9 (FeCas9)。

隨著人工智能的快速發(fā)展，高性能、多功能的柔性傳感器已經(jīng)成為人機(jī)交互、精準(zhǔn)醫(yī)療和運(yùn)動監(jiān)測的重要組成部分。離子凝膠由于其高柔性、彈性和離子觸覺等特點(diǎn)使其在高性能離子皮膚應(yīng)用方面得到廣泛研究。然而，供電系統(tǒng)及傳感系統(tǒng)的集成化問題依然是智能可穿戴設(shè)備急需解決的問題。

共晶技術(shù)是提高化合物水中溶解度的有效手段，通過控制分子間相互作用，在不改變化學(xué)結(jié)構(gòu)的情況下，改變原料藥的理化性質(zhì)。本課題合成了3個氨魯米特新共晶，新共晶的水中溶解度與原料相比，均有明顯提高。 一、項(xiàng)目分類 關(guān)鍵核心技術(shù)突破 二、技術(shù)分析 研發(fā)背景：氨魯米特（Aminoglutethimide，3-乙基-3-(4-氨基苯基)-2，6-哌啶二酮）是一種腎上腺皮質(zhì)激素抑制藥及抗腫瘤藥。結(jié)構(gòu)：   氨魯米特的抗癌機(jī)理是P450芳香化酶的抑制劑，阻止雄激素轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に亍＿M(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的生長。臨床適應(yīng)癥是：用于絕經(jīng)后或卵巢切除后的晚期乳腺癌，對雌激素受體或孕激素受體陽性患者療效較好。用于皮質(zhì)醇增多癥(柯興綜合征)，抑制腎上腺皮質(zhì)功能。 需要解決的問題：氨魯米特在水中極微溶解，溶解度約為2mg/ml。屬于微溶物質(zhì)。不僅影響了藥物的生物利用度，而且嚴(yán)重影響該藥物的新藥開發(fā)和臨床使用效果。 創(chuàng)新性： 本課題合成了3個氨魯米特新共晶，新共晶的水中溶解度與原料相比，均有明顯提高。新共晶結(jié)構(gòu)見圖1、圖2、圖3。 圖1氨魯米特-3,5-二硝基苯甲酸共晶 圖2氨魯米特-間甲基苯甲酸共晶 圖3 一種氨魯米特+2-硝基苯甲酸 技術(shù)先進(jìn)性：共晶技術(shù)是提高化合物水中溶解度的有效手段，通過控制分子間相互作用，在不改變化學(xué)結(jié)構(gòu)的情況下，改變原料藥的理化性質(zhì)。共晶體使活性藥物成分(API)除了物理化學(xué)性質(zhì)外，其流動性、化學(xué)穩(wěn)定性、壓縮性和吸濕性也發(fā)生變化。共晶體成為一種潛在的新藥固體形式，有很好的開發(fā)和應(yīng)用前景[1-3]。 推廣應(yīng)用價值：提高藥物水中溶解度的方法很多，共晶技術(shù)是其中比較有效的一種手段，該合成技術(shù)不需要特殊條件和設(shè)備，成本低、容易實(shí)現(xiàn)。具有開發(fā)成新藥的市場應(yīng)用前景。 本課題合成的三個氨魯米特新共晶的溶解度與國外文獻(xiàn)報(bào)道氨魯米特共晶溶解度對比情況，見表2。 表2 三個氨魯米特新共晶與國外文獻(xiàn)報(bào)道情況對比 化合物名稱 水中溶解度 （mg/mL） 水中溶解度提高倍數(shù)（倍） 氨魯米特原料藥 2.025   氨魯米特-3,5-二硝基苯甲酸共晶 (AG-DNBA)# 6.064 3 氨魯米特-間甲基苯甲酸共晶 (AG-m-TA)# 3.660 1.8 氨魯米特-2-硝基苯甲酸共晶 (AG-2-NTA)#   6.0 3 氨魯米特-咖啡因共晶 （AMG-CAF）* 6.0 3 氨魯米特-尼古丁共晶 （AMG-NIC）* 5.5 2.75 氨魯米特-乙酰胺共晶 （AMG-NIC）* 4.8 1.9   注：#是本課題組合成的氨魯米特共晶水中溶解度情況。 *是文獻(xiàn)報(bào)道合成的氨魯米特共晶水中溶解度情況[4]。

西安交通大學(xué)宋江選教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種電化學(xué)穩(wěn)定的具有自適能力的靜電屏蔽層用于鋰金屬負(fù)極。