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利用單個(gè)視網(wǎng)膜轉(zhuǎn)錄因子Ptf1a，可以將小鼠和人的成纖維細(xì)胞在體外高效重編程為神經(jīng)干細(xì)胞，并揭示了Ptf1a誘導(dǎo)體細(xì)胞重編程過(guò)程的內(nèi)在分子機(jī)制。由于Ptf1a是一個(gè)非神經(jīng)前體細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子，該發(fā)現(xiàn)顛覆了體細(xì)胞重編程為神經(jīng)干細(xì)胞需要依賴神經(jīng)前體細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子參與的認(rèn)知。經(jīng)過(guò)Ptf1a重編程的神經(jīng)干細(xì)胞在體外可以大量傳代擴(kuò)增，并能在體外及體內(nèi)分化成為具有功能的、各種類型的抑制性及興奮性神經(jīng)元、星型膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)把這些誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞移植到患有老年癡呆的小鼠模型大腦中，其可以分化并整合到大腦中，和原有的腦細(xì)胞形成功能性連接。行為學(xué)測(cè)試表明，細(xì)胞移植可以明顯改善患病小鼠的空間學(xué)習(xí)及記憶功能。? 和早期的其它研究相比，Ptf1a的單因子方案更安全、更高效、得到的神經(jīng)干細(xì)胞和體內(nèi)的神經(jīng)干細(xì)胞更接近，具有諸多優(yōu)點(diǎn)，從而解決了自體神經(jīng)干細(xì)胞的來(lái)源問(wèn)題。重編程的神經(jīng)干細(xì)胞可以用來(lái)作為細(xì)胞模型研究疾病的發(fā)病機(jī)理，篩選有效的藥物，以及移植治療各種神經(jīng)疾病的細(xì)胞來(lái)源。

通過(guò)分析轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合物NCoR/SMRT在不同細(xì)胞環(huán)境中的作用，發(fā)現(xiàn)該抑制復(fù)合物作為體細(xì)胞重編程中新的路障對(duì)重編程因子誘導(dǎo)的相關(guān)基因表達(dá)調(diào)控起了至關(guān)重要的抑制作用，涉及的具體機(jī)制是該復(fù)合物中組蛋白去乙酰化酶HDAC3對(duì)目的基因?qū)嵤┝颂禺愋越M蛋白去乙酰化修飾，從而導(dǎo)致重編程因子無(wú)法有效地激活內(nèi)源性的多能性基因。然而，衰減這一復(fù)合物在體細(xì)胞重編程中的作用將極大地促進(jìn)重編程的效率。這一研究的發(fā)現(xiàn)，加深了業(yè)界對(duì)體細(xì)胞重編程機(jī)制的理解，同時(shí)也讓表觀遺傳學(xué)各個(gè)層面的修飾在調(diào)控體細(xì)胞重編程中發(fā)揮的作用也更加清晰。這對(duì)于誘導(dǎo)多能干細(xì)胞領(lǐng)域的研究和應(yīng)用，乃至其他類型的細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控都具有重要的指導(dǎo)意義。

：隨著我國(guó)養(yǎng)殖業(yè)集約化程度的不斷提高，畜禽大腸桿菌病在各 地的流行趨于嚴(yán)重，在受不利環(huán)境因素和其他傳染因子應(yīng)激的畜禽群中，大腸 桿菌感染一直居于首位，是危害我國(guó)畜禽養(yǎng)殖業(yè)最為嚴(yán)重的疾病之一，嚴(yán)重制 約著我國(guó)畜牧養(yǎng)殖業(yè)的發(fā)展。 目前，藥物防治仍是控制該病的主要手段，但國(guó)內(nèi)大多數(shù)雞場(chǎng)的大腸桿菌 存在著廣泛的耐藥性，一方面由于治療困難導(dǎo)致臨床上經(jīng)常出現(xiàn)大規(guī)模的疾病 爆發(fā)；另一方面為了殺滅耐藥菌株而大劑量使用抗菌藥物勢(shì)必會(huì)在畜禽產(chǎn)品中 造成殘留，對(duì)人體健康和環(huán)境帶來(lái)巨大影響，因此我們創(chuàng)新性的開(kāi)發(fā)了專門用 于防治本病的連蒲雙清散。 

目前，雞大腸桿菌病依然是困擾養(yǎng)雞業(yè)最為嚴(yán)重的疾病，藥物 防治仍是控制該病的主要手段，但國(guó)內(nèi)大多數(shù)雞場(chǎng)的大腸桿菌存在著廣泛的耐 藥性，一方面由于治療困難導(dǎo)致臨床上經(jīng)常出現(xiàn)大規(guī)模的疾病爆發(fā)；另一方面 為了殺滅耐藥菌株而大劑量使用抗菌藥物勢(shì)必會(huì)在畜禽產(chǎn)品中造成殘留，對(duì)人 體健康和環(huán)境帶來(lái)巨大影響，因此結(jié)合臨床上部分養(yǎng)殖場(chǎng)需要飲水給藥的需求， 我們創(chuàng)新性的開(kāi)發(fā)了專門用于防治本病的連蒲雙清顆粒。 生產(chǎn)條件及市場(chǎng)預(yù)期：我們通過(guò)處方篩選試驗(yàn)獲得優(yōu)良的處方，并通過(guò)生 產(chǎn)工藝研究、中試生產(chǎn)研究、質(zhì)量研究、藥理毒理研究、主要藥效學(xué)研究和臨 床藥效學(xué)研究最終得到連蒲雙清顆粒，該產(chǎn)品生產(chǎn)工藝可行，質(zhì)量穩(wěn)定，穩(wěn)定 性良好，對(duì)雞大腸桿菌病有良好的防治作用，且按照推薦劑量使用安全無(wú)毒副 作用，本品的應(yīng)用能消減抗生素在動(dòng)物養(yǎng)殖過(guò)程中的使用，給藥方便，具有極 高的經(jīng)濟(jì)價(jià)值、社會(huì)價(jià)值和生態(tài)效益。青島農(nóng)業(yè)大學(xué)科技成果介紹 2017 －33－ 目前連蒲雙清散已經(jīng)實(shí)施了產(chǎn)業(yè)化推廣，備受養(yǎng)殖戶的青睞，市場(chǎng)前景優(yōu) 良，該項(xiàng)目已經(jīng)完全成熟。

艾滋病病原體 HIV-1 的錨定與侵入主要是膜融合的過(guò)程，是由外膜前體蛋白 gp160 的加工開(kāi)始的。因而用多肽來(lái)抑制 gp160 的裂解、gp41 的構(gòu)象變化和 gp120 與 CD4 蛋白 的結(jié)合，是目前研究熱點(diǎn)。目前治療艾滋病的多肽類藥物具有穩(wěn)定性差、體內(nèi)半衰期短、 口服易于降解、生物利用度低等局限，臨床應(yīng)用受到限制，迫切需要開(kāi)發(fā)新的載藥體系 以滿足要求。 納米載藥系統(tǒng)是一種新型的藥物輸送和控釋體系，具有優(yōu)越性能：可緩釋藥物、實(shí) 現(xiàn)靶向輸送、提高藥物穩(wěn)定性與生物利用度、減少毒副作用等等。 本發(fā)明提供了一種多肽藥物的新劑型，其特征是含有抗 HIV-1 的層狀無(wú)機(jī)物，包括 小分子量的高活性抗 HIV-1 的 C22 和 M3 多肽等系列膜融合抑制劑。同時(shí)發(fā)明提供了上 述多肽藥物的制備方法，其特征在于將多肽藥物和層狀無(wú)機(jī)物攪拌進(jìn)行復(fù)合，然后離心 分離即可。本發(fā)明還通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證多肽藥物/層狀無(wú)機(jī)物納米復(fù)合載藥體系的藥物 動(dòng)力學(xué)過(guò)程、藥物活性與穩(wěn)定性。 

首個(gè)大規(guī)模鼻咽癌患者生存相關(guān)的遺傳學(xué)研究，涉及來(lái)自中國(guó)南方和新加坡等地多個(gè)隊(duì)列的5553例患者，發(fā)現(xiàn)RPA1基因變異與鼻咽癌患者總體生存期長(zhǎng)短相關(guān)，進(jìn)一步研究RPA1生物學(xué)功能，說(shuō)明其可作為鼻咽癌預(yù)后分子標(biāo)志物和放射治療增敏的潛在靶標(biāo)。 該研究充分利用我校腫瘤防治中心在國(guó)內(nèi)外鼻咽癌診治方面的優(yōu)勢(shì)基礎(chǔ)，總共納入了自2003年至2015年就診于我校腫瘤防治中心的5008例鼻咽癌患者，并聯(lián)合自2008年至2018年就診于新加坡國(guó)立癌癥中心的545例鼻咽癌患者，具有研究隊(duì)列規(guī)模大、時(shí)間跨度長(zhǎng)等優(yōu)勢(shì)特點(diǎn)。2012年起，利用芯片技術(shù)獲得全外顯子范圍的遺傳學(xué)信息，通過(guò)關(guān)聯(lián)分析和兩階段多個(gè)獨(dú)立人群樣本相互驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)位于17號(hào)染色體上RPA1基因3′-UTR區(qū)域的單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點(diǎn)rs1131636與鼻咽癌患者總生存時(shí)長(zhǎng)呈顯著關(guān)聯(lián)，攜帶風(fēng)險(xiǎn)等位基因的患者其死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了33%?功能學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，位于RPA1基因3′-UTR區(qū)域的rs1131636位點(diǎn)對(duì)RPA1基因的表達(dá)起重要的調(diào)控作用。體外細(xì)胞模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，RPA1表達(dá)上調(diào)能夠促進(jìn)鼻咽癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移并且提高其對(duì)放療的抵抗性；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)了RPA1表達(dá)上調(diào)能夠提高鼻咽癌細(xì)胞在小鼠體內(nèi)的成瘤能力；在復(fù)發(fā)患者腫瘤中，RPA1表達(dá)水平顯著增加，提示RPA1在鼻咽癌的進(jìn)展過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，該rs1131636位點(diǎn)等位基因C提高與miR-1253結(jié)合能力，抑制其上游基因RPA1的正常翻譯，降低RPA1蛋白水平。這些結(jié)果提示，相比于rs1131636-CT和-TT基因型，攜帶-CC基因型患者腫瘤在miR-1253作用下，RPA1表達(dá)水平下降，放射射線敏感性提高，腫瘤惡性程度降低，預(yù)后情況良好。       該項(xiàng)研究成果首次發(fā)現(xiàn)RPA1基因可作為新的鼻咽癌預(yù)后預(yù)測(cè)分子標(biāo)記物，同時(shí)RPA1是潛在的放療增敏劑和靶向藥物作用靶點(diǎn)，為后續(xù)開(kāi)展疾病的精準(zhǔn)治療和藥物研發(fā)提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)，有望最終提高鼻咽癌患者的治療效果和遠(yuǎn)期生存率。

首先選取了序列特征各異的12條富含RGG的多肽片段，利用SPR技術(shù)評(píng)價(jià)多肽片段對(duì)G-四鏈體的結(jié)合能力。再結(jié)合filter-binding、NMR等研究手段，發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了含有7個(gè)RGG重復(fù)單元的多肽12能選擇性識(shí)別G-四鏈體結(jié)構(gòu)，其識(shí)別位點(diǎn)為G-四鏈體的四分體平面。利用序列突變和序列重排等方式，作者證實(shí)多肽12對(duì)G-四鏈體的特異識(shí)別存在明顯的序列特異性，這種特異性同時(shí)表現(xiàn)在氨基酸的類型以及其特定的排布順序上。基于上述結(jié)果，作者對(duì)含有該RGG多肽序列的蛋白進(jìn)行數(shù)據(jù)庫(kù)搜索，發(fā)現(xiàn)了cold-inducible RNA-binding protein（CIRBP），并通過(guò)一系列實(shí)驗(yàn)證實(shí)該蛋白能在細(xì)胞內(nèi)外有效識(shí)別G-四鏈體。值得注意的是，該RGG肽段在CIRBP識(shí)別G-四鏈體的過(guò)程中起關(guān)鍵作用，突變或缺失都會(huì)導(dǎo)致蛋白識(shí)別G-四鏈體的能力顯著下降。該研究首次通過(guò)RGG多肽序列與G-四鏈體相互作用的系統(tǒng)研究，發(fā)現(xiàn)了全新的G-四鏈體結(jié)合蛋白，并為將來(lái)發(fā)現(xiàn)更多的G-四鏈體結(jié)合蛋白提供了一種新途徑。