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我國(guó)眼科患者群體龐大，但目前眼科藥物較局限，且我國(guó)自主創(chuàng)新研發(fā)的藥物甚少。本項(xiàng)目平臺(tái)涵蓋眼表疾病、眼底病等多項(xiàng)眼科常見病的新藥研究開發(fā)，技術(shù)覆蓋從藥物篩選、藥物研發(fā)一直到臨床試驗(yàn)的各項(xiàng)環(huán)節(jié)。本項(xiàng)目為眼科藥物治療提供更多安全、有效、穩(wěn)定的新藥，對(duì)于我國(guó)的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)發(fā)展戰(zhàn)略具有重要意義。

項(xiàng)目概況： 醫(yī)藥中間體是藥品生產(chǎn)的重要原料，醫(yī)藥化合物也是構(gòu)成新藥的重要元素。與新型藥 物有關(guān)的化合物和中間體的研發(fā)是新藥開發(fā)的必不可少的環(huán)節(jié)，長(zhǎng)期以來(lái)一直是各大制藥廠 十分關(guān)注的課題。 制藥廠或?qū)I(yè)研究機(jī)構(gòu)從事醫(yī)藥中間體和化合物的研發(fā)工作同樣要經(jīng)歷啟動(dòng)、計(jì)劃、 實(shí)施、收尾四個(gè)階段，完全適合采用項(xiàng)目管理的方法進(jìn)行管理。本課題研究醫(yī)藥中間體研發(fā) 課題項(xiàng)目管理的基本模式與方法，力圖為委托企業(yè)研究總結(jié)一套行之有效的管理方法。此外， 還負(fù)責(zé)指導(dǎo)委托企業(yè)研發(fā)人員正確應(yīng)用這套項(xiàng)目管理方法，為其培養(yǎng)合格的項(xiàng)目經(jīng)理。

實(shí)現(xiàn)了基于線性光學(xué)系統(tǒng)的量子有限狀態(tài)自動(dòng)機(jī)的研究。該量子自動(dòng)機(jī)使用3個(gè)空間狀態(tài)，即可解決判定輸入整數(shù)是否為某一質(zhì)數(shù)P的整數(shù)倍的問題，而使用經(jīng)典的自動(dòng)機(jī)解決同樣問題至少需要P個(gè)空間狀態(tài)。該工作首次在實(shí)驗(yàn)上實(shí)現(xiàn)了量子自動(dòng)機(jī)的運(yùn)行并驗(yàn)證了其相比于經(jīng)典自動(dòng)機(jī)的空間資源高效性，在該領(lǐng)域具有開創(chuàng)性的作用。

雖然目前出現(xiàn)了許多先進(jìn)技術(shù)，但化療仍然是轉(zhuǎn)移性腫瘤或腫瘤不可切除病變情況的首選治療方案。傳統(tǒng)化療的藥物毒性經(jīng)常導(dǎo)致患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、腎臟問題和神經(jīng)病理性疼痛等多種癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。因此，被巧妙設(shè)計(jì)成靶向腫瘤部位的智能型化療藥物載體應(yīng)運(yùn)而生，但最近的研究表明，這些藥物僅有極少的藥劑量被有效地輸送到腫瘤部位，而剩余的大量藥物則殘留并擴(kuò)散到了其它重要器官中，造成毒副作用或伴隨誘發(fā)其它疾病。基于此，韓鶴友教授課題組巧妙地設(shè)計(jì)了體內(nèi)光熱激活TRPV1通道的Ca2+“瀑布”納米治療平臺(tái)，為腫瘤精準(zhǔn)治療提供了新的策略。團(tuán)隊(duì)首先制備了“核”CuS納米粒子，接著為其表面包被一層生物相容性良好的CaCO納米“殼”，生成“核殼型”CuS@CaCO3納米顆粒，最后在CuS@CaCO3表面修飾一層磷脂，形成CuS@CaCO3-PEG納米治療系統(tǒng)。其中納米CuS具有光熱轉(zhuǎn)換特性，是構(gòu)建Ca2+“瀑布”的“開關(guān)”，且CuS可增強(qiáng)三維光聲成像效果并為腫瘤治療提供即時(shí)診斷的依據(jù)。這個(gè)治療體系最突出的優(yōu)點(diǎn)是不引入化療藥物，因此不用擔(dān)心化療帶來(lái)的毒副作用。TRPV1是一個(gè)非選擇性的陽(yáng)離子通道，對(duì)Ca2+優(yōu)先通過(guò)，可被熱、低pH和辣椒素等外部條件激活后打開。該通道被打開后，大量的鈣離子穿過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞（鈣離子過(guò)超載），CuS@CaCO3-PEG納米系統(tǒng)通過(guò)EPR效應(yīng)被動(dòng)積累在腫瘤部位，腫瘤的微酸環(huán)境導(dǎo)致酸響應(yīng)的納米碳酸鈣分解，產(chǎn)生大量的鈣離子并釋放裝載的納米CuS；隨后近紅外光在腫瘤部位照射刺激CuS迅速產(chǎn)生大量的熱，從而激活癌細(xì)胞表面的TRPV1離子通道，誘使大量的鈣離子內(nèi)流進(jìn)入癌細(xì)胞。線粒體是細(xì)胞的能量工廠，同時(shí)也是細(xì)胞內(nèi)鈣離子平衡的調(diào)節(jié)器，它是關(guān)乎細(xì)胞生存的一種亞細(xì)胞器。研究發(fā)現(xiàn)，鈣離子濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)其調(diào)節(jié)能力（鈣離子過(guò)超載）會(huì)導(dǎo)致線粒體功能紊亂、細(xì)胞內(nèi)線粒體膜電勢(shì)受損、ATP能量產(chǎn)生受阻和各種調(diào)節(jié)蛋白異常(Caspase-3、Cyt c上調(diào)；Bcl-2下調(diào)等)，最終使得癌細(xì)胞凋亡。本研究提出的Ca2+“瀑布”治療模式能夠同時(shí)在腫瘤微酸環(huán)境和TRPV1通道過(guò)表達(dá)的條件下被激活，有助于腫瘤的精確治療，且不受限于腫瘤的乏氧環(huán)境；整個(gè)治療體系沒有攜帶抗癌藥物，不用擔(dān)心治療帶來(lái)的系統(tǒng)毒性；由于Ca2+固有的獨(dú)特生物學(xué)效應(yīng)，正常細(xì)胞比腫瘤細(xì)胞更能耐受其破壞性影響；在體內(nèi)釋放的光熱CuS納米顆粒還可增強(qiáng)腫瘤的三維光聲成像，為腫瘤治療提供即時(shí)診斷的依據(jù)。這種鈣離子“瀑布”治療策略有望與其他臨床治療相結(jié)合，提高腫瘤治療效果，降低治療帶來(lái)的全身性副作用。論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589004220302340

 高志良教授團(tuán)隊(duì)與雙聘教授鄺棟明教授團(tuán)隊(duì)合作，在“十三五”國(guó)家科技重大專項(xiàng)和國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目等基金的支持下，發(fā)現(xiàn)了PD-L1+肝癌免疫微環(huán)境存在高度的異質(zhì)性。研究證實(shí)巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞釋放的炎性介質(zhì)均參與了PD-L1+肝癌形成，但巨噬細(xì)胞同時(shí)賦予了PD-L1+肝癌可抵抗傳統(tǒng)化療、T細(xì)胞殺傷和免疫檢查點(diǎn)治療的特征。聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)治療和巨噬細(xì)胞功能調(diào)控有望成為新型的肝癌治療策略。同時(shí)，上述主體研究結(jié)論同時(shí)在多種人類腫瘤中得到驗(yàn)證。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑在“所有等級(jí)毒性”和“3-4級(jí)毒性”方面的安全性排序由高到低均為：阿特朱單抗、納武單抗、帕姆單抗、伊匹單抗、tremelimumab。具體而言，相較于傳統(tǒng)治療，免疫檢查點(diǎn)抑制劑所致毒性主要體現(xiàn)在皮膚、內(nèi)分泌系統(tǒng)、肝臟和肺。單藥免疫檢查點(diǎn)抑制劑（除tremelimumab外）相較于免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物聯(lián)用或免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合傳統(tǒng)治療具有更高的安全性。       毒性譜方面：tremelimumab 的毒性譜最廣最嚴(yán)重，或可導(dǎo)致嚴(yán)重的皮膚、消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)不良事件；阿特朱單抗雖然在安全性排行榜上列第一位，但其具有最高的致甲低、惡心、嘔吐的風(fēng)險(xiǎn)；帕姆單抗主要導(dǎo)致關(guān)節(jié)痛、肺炎、肝臟毒性；伊匹單抗所致毒性主要體現(xiàn)在皮膚瘙癢、結(jié)腸炎、腎臟毒性納武單抗的毒性譜最窄最溫和，而致甲亢和甲低風(fēng)險(xiǎn)稍高。       綜合證據(jù)發(fā)現(xiàn)：納武單抗在安全性方面——尤其對(duì)于肺癌患者——是最佳的選擇。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)：同一免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物藥物的不同給藥劑量在其所致毒性方面一般沒有顯著差異，但伊匹單抗10 mg/kg/3 wk的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于3 mg/kg/3 wk。

針對(duì)現(xiàn)有產(chǎn)品和研究存在的問題，尤其是在通用性方面的不足，我們采用模塊化的設(shè)計(jì)思想，設(shè)計(jì)并研制了一種基于VME的通用列車網(wǎng)絡(luò)控制設(shè)備，支持標(biāo)準(zhǔn)MVB通信，功能子卡包括電源板、CPU主板、MVB通信板、DI/DO板及AI/AO板，背板采用VME總線進(jìn)行通信，傳統(tǒng)基于VME總線通信的網(wǎng)絡(luò)設(shè)備多采用6U結(jié)構(gòu)，本產(chǎn)品在3U標(biāo)準(zhǔn)大小的通信板上采用SOPC技術(shù)自主研發(fā)并實(shí)現(xiàn)了MVB網(wǎng)絡(luò)通信以及VME總線通信，通過(guò)功能板卡的不同配置，既可以組合為VCU，也可以組合為RIOM，解決列車網(wǎng)絡(luò)設(shè)備通用性的問題，滿足該類技術(shù)產(chǎn)品國(guó)產(chǎn)化的迫切需要。該設(shè)備由DC 110 V供電，通信接口包括以太網(wǎng)、USB、MVB及RS485，可用于采集數(shù)字信號(hào)和模擬信號(hào)，同時(shí)能夠輸出數(shù)字信號(hào)及模擬信號(hào)。     下表為我們?cè)O(shè)計(jì)的設(shè)備與EKE公司TCU產(chǎn)品及大連理工的中央控制設(shè)備的性能比較。在操作系統(tǒng)的選擇上，我們采用了主流的實(shí)時(shí)操作系統(tǒng)VxWorks，在實(shí)時(shí)性上有強(qiáng)力保障；在硬件架構(gòu)、通信接口和可擴(kuò)展性方面，我們的產(chǎn)品與EKE產(chǎn)品都有較大優(yōu)勢(shì)，由于背板采用標(biāo)準(zhǔn)的VME總線協(xié)議，可實(shí)現(xiàn)部分的板級(jí)互換；另外，不同于其他兩種設(shè)備的MVB協(xié)議控制器采用的是商用MVBC芯片，我們采用SOPC技術(shù)在FPGA上利用自主研發(fā)的MVBC軟核實(shí)現(xiàn)MVB協(xié)議控制，除了各項(xiàng)指標(biāo)符合IEC61375協(xié)議標(biāo)準(zhǔn)外，在物理層的通信介質(zhì)支持上更加豐富。設(shè)備嚴(yán)格按照工業(yè)防護(hù)要求設(shè)計(jì)，防護(hù)等級(jí)為IP20，運(yùn)行溫度0~+70℃，存放溫度0℃-85℃。兩種設(shè)備性能比較對(duì)比項(xiàng)EKE大連理工本產(chǎn)品操作系統(tǒng)Linux/UNIXNucleus PLUSVxWorks硬件架構(gòu)模塊化設(shè)計(jì)采用VME總線一體化設(shè)計(jì)，無(wú)背板總線模塊化設(shè)計(jì)采用VME總線MVB協(xié)議控制器MVBCMVBCMVB軟核支持介質(zhì)ESD+EMDESD+EMDESD/ESD+EMD/OGF支持?jǐn)?shù)據(jù)PD/MD/SDPD/MD/SDPD/MD/SD通信接口USB2.0/RS232RS485/以太網(wǎng)RS232以太網(wǎng)USB2.0/RS232RS485/以太網(wǎng)可擴(kuò)展性YesNoYes應(yīng)用范圍：      軌道交通列車網(wǎng)絡(luò)控制系統(tǒng)。

 衡量熱電材料能量轉(zhuǎn)化效率的最重要的指標(biāo)是其品質(zhì)因子ZT(=S2σT/κ)， 而降低材料的熱導(dǎo)率κ是一種確實(shí)有效的提高功率因子的手段。雖然材料所經(jīng)歷的退火過(guò)程可以通過(guò)影響材料的微觀結(jié)構(gòu)從而決定材料的熱導(dǎo)率，但是這些唯象的分析并未得到熱動(dòng)力學(xué)的理論支撐因而僅僅浮于表象。         在這篇論文中，作者首先觀測(cè)到一個(gè)非常有意思的現(xiàn)象：隨著PbTe中CdTe成分的增加，其晶格熱導(dǎo)率在快冷和慢冷的退火條件下表現(xiàn)出截然相反的趨勢(shì)。為此，經(jīng)過(guò)細(xì)致的透射電鏡觀測(cè)發(fā)現(xiàn)，在不同的退火條件下，其CdTe相析出物隨著CdTe成分的增加呈現(xiàn)出迥異的微觀形貌。為探究其原理，作者先是利用熱動(dòng)力學(xué)理論計(jì)算模擬析出相的成核和生長(zhǎng)過(guò)程，得出CdTe作為第二相從母體PbTe中析出的分布函數(shù)，然后考察析出相的尺寸和數(shù)密度對(duì)聲子散射的不同作用，最終結(jié)合Callaway模型做出了和實(shí)驗(yàn)數(shù)值符合非常好的模擬結(jié)果，從而為實(shí)驗(yàn)觀測(cè)的晶格熱導(dǎo)率提供了熱動(dòng)力學(xué)依據(jù)。該研究對(duì)熱電材料中利用優(yōu)化退火條件實(shí)現(xiàn)晶格熱導(dǎo)率的調(diào)控提供了很好的理論指導(dǎo)和啟發(fā)。

主持完成了唐山市豐潤(rùn)區(qū)北方現(xiàn)代物流城、遵化市現(xiàn)代物流區(qū)、唐山市豐潤(rùn)區(qū)北方現(xiàn)代物流城、呂梁天源物流中心等項(xiàng)目的規(guī)劃設(shè)計(jì)，以物流園區(qū)作為催化劑，帶動(dòng)周邊經(jīng)濟(jì)圈和區(qū)域的產(chǎn)業(yè)和社會(huì)發(fā)展。

實(shí)驗(yàn)的納米線中的自旋軌道耦合不是均勻的。在納米線結(jié)構(gòu)中電極和超導(dǎo)體的電場(chǎng)以及屏蔽效應(yīng)都會(huì)調(diào)制自旋軌道耦合的大小，造成空間不均勻。最簡(jiǎn)單的模型可以假設(shè)納米線分成自旋耦合大小不同的兩段。這個(gè)假設(shè)立刻能給出衰減的Majorana振蕩。其衰減機(jī)制是：隨著磁場(chǎng)的增大，兩段納米線之間的耦合增強(qiáng)導(dǎo)致二者能譜之間的相互排斥增強(qiáng)，使得能量較低的能譜在振蕩的同時(shí)變得更低。通過(guò)更仔細(xì)的參數(shù)調(diào)節(jié)，在不同長(zhǎng)度納米線中觀測(cè)到的各種形狀的衰減都可以被擬合，更加確定了不均勻自旋軌道耦合在納米線中的存在。此外，這個(gè)理論發(fā)現(xiàn)，存在不均勻自旋軌道耦合的時(shí)候，納米線中的另一種拓?fù)涫`態(tài)Andreev束縛態(tài)也會(huì)產(chǎn)生衰減振蕩。最新的實(shí)驗(yàn)也支持了非均勻自旋軌道耦合是納米線中不可忽視的因素。