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多抗菌素（Polyoxins）也稱多抗霉素、多氧霉素、多效霉素，是一種肽嘧啶核苷類農(nóng)用抗生素，由結(jié)構(gòu)相關(guān)的14個(gè)組分（polyoxin A-N）組成，具有專門作用于植物病原菌的生物學(xué)活性。在農(nóng)業(yè)上使用主要分兩類：一類以A、B組分為主，主要用于防治蘋果斑點(diǎn)落葉病、輪紋病、梨黑斑病，葡萄灰霉病，草莓、黃瓜、甜瓜白粉病，霜霉病，人參黑斑病和煙草赤星病等十多種作物病害；另一類以D、E、F組分為主，主要用于水稻紋枯病防治。多抗菌素還具有促進(jìn)生長(zhǎng)作用，微量添加能促進(jìn)作物生長(zhǎng)和增強(qiáng)防御能力，一般平均增產(chǎn)10～20％。作用機(jī)理主要是選擇性抑制真菌細(xì)胞壁組成成份幾丁質(zhì)合成，由于一般農(nóng)作物和哺乳動(dòng)物體內(nèi)無(wú)幾丁質(zhì)組成部分，因此多抗菌素對(duì)人畜安全，無(wú)積累作用，無(wú)“三致作用”，安全性極高。

本成果可用于臨床耐藥性支原體、肺炎鏈球菌、嗜血流感桿菌等引起的重癥肺炎，以及耐藥性化膿鏈球菌等引起的軟組織感染。本候選化合物的優(yōu)勢(shì)是雙靶標(biāo)，不僅僅抑制蛋白質(zhì)合成，還抑制DNA復(fù)制過(guò)程，既提高了抗耐藥菌活性，還大大減低了耐藥性突變，提高臨床使用壽命。 一、項(xiàng)目分類 關(guān)鍵核心技術(shù)突破 二、技術(shù)分析 抗生素濫用，新型抗耐藥菌抗生素缺乏，預(yù)計(jì)2050年因耐藥菌感染死亡的人數(shù)將超過(guò)“頭號(hào)殺手”癌癥（死亡人數(shù)820萬(wàn)）的死亡人數(shù)。大環(huán)內(nèi)酯抗生素是臨床上很重要的一類抗生素。阿奇霉素等在治療支原體肺炎和上下呼吸道細(xì)菌性感染療效顯著。但臨床上耐多藥細(xì)菌的普遍流行使得抗生素療效降低乃至喪失。我國(guó)部分地區(qū)重癥加強(qiáng)治療病房（ICU）患者多重耐藥菌（MDR）的感染率已達(dá)36.12%，且因感染而死亡患者占ICU總死亡患者50%以上。2016年全球統(tǒng)計(jì)顯示下呼吸道感染是前五大死因之一，其中主要是社區(qū)獲得性肺炎。我國(guó)抗生素制劑市場(chǎng)中，高端高效抗生素供應(yīng)嚴(yán)重不足，低端仿制藥品過(guò)剩，自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)缺乏。 本成果可用于臨床耐藥性支原體、肺炎鏈球菌、嗜血流感桿菌等引起的重癥肺炎，以及耐藥性化膿鏈球菌等引起的軟組織感染。本候選化合物的優(yōu)勢(shì)是雙靶標(biāo)，不僅僅抑制蛋白質(zhì)合成，還抑制DNA復(fù)制過(guò)程，既提高了抗耐藥菌活性，還大大減低了耐藥性突變，提高臨床使用壽命。該化合物結(jié)構(gòu)不同于臨床上國(guó)內(nèi)外使用以及臨床在研的各類大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，具有較高的結(jié)構(gòu)新穎性和獨(dú)特的作用機(jī)制。

團(tuán)隊(duì)通過(guò)斑馬魚和魚類原代細(xì)胞對(duì)抗生素的毒性進(jìn)行深入解析。低劑量的抗生素在海洋環(huán)境中無(wú)處不在，并且可能對(duì)水生生物產(chǎn)生負(fù)面影響。研究團(tuán)隊(duì)利用高效液相質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)檢測(cè)了抗生素在深圳市主要流域的分布水平，并選擇了環(huán)境中最常檢出的頭孢噻肟、恩諾沙星、四環(huán)素和磺胺間甲氧嘧啶這四種抗生素為研究對(duì)象。研究人員通過(guò)體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)，抗生素暴露健康的體外細(xì)胞，可能會(huì)抑制巨噬細(xì)胞的免疫功能，進(jìn)而減弱機(jī)體的抵抗力。實(shí)驗(yàn)也佐證了抗生素濫用對(duì)機(jī)體危害以及環(huán)境濃度抗生素對(duì)水生生

針對(duì)國(guó)內(nèi)外食品安全存在的現(xiàn)實(shí)問(wèn)題，研究開發(fā)了具有高度專一性的特異性卵黃抗體系列產(chǎn)品，應(yīng)用于家畜、水產(chǎn)動(dòng)物重大疾病的防控（如仔豬大腸桿菌性腹瀉、奶牛乳腺炎、對(duì)蝦白斑綜合征、魚細(xì)菌性敗血癥、海參腐皮綜合征等），水果保鮮劑以及口臭防治等方面。產(chǎn)品具有安全無(wú)殘留、不產(chǎn)生抗藥性、價(jià)廉易得等優(yōu)點(diǎn)，是一種具有廣闊應(yīng)用前景的抗生素替代品。目前，全球用于促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)和保健的抗生素所占市場(chǎng)份額為100億美元，如果本項(xiàng)目產(chǎn)品預(yù)計(jì)取代飼用抗生素10%的國(guó)際市場(chǎng)，將意味著具有近10億的市場(chǎng)份額。

該成果屬于農(nóng)業(yè)生物技術(shù)領(lǐng)域。針對(duì)畜牧業(yè)生產(chǎn)中出現(xiàn)的飼料短缺及利用率低、抗生素濫用、畜禽糞便不合理排放等問(wèn)題，開展了飼用益生菌的篩選、微生態(tài)制劑的研發(fā)、果渣發(fā)酵飼料菌株篩選及發(fā)酵菌劑研發(fā)、果渣發(fā)酵飼料生產(chǎn)工藝優(yōu)化、生物活性飼料喂養(yǎng)效果評(píng)價(jià)等研究，獲得了具備產(chǎn)業(yè)化的飼用優(yōu)良益生菌菌株，建立了高密度發(fā)酵工藝，可實(shí)現(xiàn)活菌數(shù)高達(dá)1013cfu/g的微生態(tài)制劑的生產(chǎn)，可部分或全部替代抗生素；獲得了多株果渣發(fā)酵菌種及發(fā)酵復(fù)合菌劑。建立了蘋果渣生物活性蛋白飼料兩步固態(tài)發(fā)酵工藝，實(shí)現(xiàn)了多菌種協(xié)同發(fā)酵，使發(fā)酵產(chǎn)物富含蛋白質(zhì)、水溶性氨基酸、益生菌和水解酶等多種活性物質(zhì)；建立了微生物制劑中試生產(chǎn)線、果渣發(fā)酵飼料中試生產(chǎn)線。該成果可應(yīng)用于生物活性飼料、替代抗生素類生物添加劑和非糧生物飼料，生物發(fā)酵飼料可以精確到8-15%添加使用。在不增加喂養(yǎng)成本的基礎(chǔ)上，提高肉蛋奶產(chǎn)量及品質(zhì)，降低成本。全省可形成30萬(wàn)噸優(yōu)質(zhì)活性發(fā)酵飼料，應(yīng)用價(jià)值大。  

抗生素能有效防治動(dòng)物疾病并促進(jìn)生長(zhǎng)，在畜牧業(yè)、養(yǎng)蜂業(yè)等領(lǐng)域被大量使用。而超過(guò)規(guī)定的濫用會(huì)造成抗生素在動(dòng)物源性食品及環(huán)境中積累，對(duì)人體健康和環(huán)境安全產(chǎn)生危害?？股貍鹘y(tǒng)檢測(cè)方法比如微生物檢測(cè)、HPLC 等理化分析不僅靈敏度低，而且不能滿足對(duì)食品和水源等抗生素含量的現(xiàn)場(chǎng)檢測(cè)。目前市場(chǎng)上有一些基于抗體的抗生素檢測(cè)試劑，但抗體種類有限，質(zhì)量良莠不齊。核酸適配體本質(zhì)上以單鏈 DNA 為主，不僅能特異性識(shí)別抗生素，而且具有親和力高、溫度穩(wěn)定性好、成本低、質(zhì)量高度穩(wěn)定等特性，有望取代抗體在抗生素快檢試劑中充當(dāng)靶分子識(shí)別元件。 本實(shí)驗(yàn)室長(zhǎng)期以來(lái)致力于抗生素特異性適配體的篩選和優(yōu)化，已獲得一批能高特異性高親和力結(jié)合抗生素的適配體序列。利用這些適配體研制了抗生素 快速檢測(cè)試紙。以卡那霉素為例，利用卡那霉素特異性適配體修飾的金納米粒子(AuNPs-apt)作為探針，與適配體互補(bǔ)的寡核苷酸 DNA1 修飾的銀納米粒子(AgNPs-DNA1)作為信號(hào)放大元件，設(shè)計(jì)制備的試紙能夠在 10 min 之內(nèi)完成檢測(cè)，利用肉眼辨別的檢測(cè)限可達(dá)到 35 nmol/L，遠(yuǎn)低于歐盟規(guī)定乳制品中卡那 霉素含量不得超過(guò) 150 μg/kg (約 265 nmol/L)。若采用膠體金讀數(shù)儀，不僅可實(shí)現(xiàn)定量測(cè)定，檢測(cè)限更可達(dá)到 80 pmol/L。對(duì)于蜂蜜等成分相對(duì)簡(jiǎn)單的樣品，可直接用試紙進(jìn)行測(cè)定。對(duì)于牛奶、奶粉、肉類等成分較復(fù)雜或非液態(tài)樣品，須經(jīng)簡(jiǎn)單樣品處理后測(cè)定。樣品處理過(guò)程可采用標(biāo)準(zhǔn)化流程，時(shí)間小于 30 min。

成果簡(jiǎn)介： ①采用有氧、微氧、厭氧集成發(fā)酵技術(shù)多階段培養(yǎng)，實(shí)現(xiàn)了增加菌體生長(zhǎng)密度和菌體活力的分階段發(fā)酵過(guò)程模型，將多抗菌素效價(jià)在1800μg/mL的基礎(chǔ)上提高30%，達(dá)到2300μg/mL；②團(tuán)隊(duì)針對(duì)鏈霉菌屬菌絲體在發(fā)酵時(shí)發(fā)酵液粘度高、不易提取分離的培養(yǎng)特性，設(shè)計(jì)開發(fā)新型攪拌生物反應(yīng)器和生產(chǎn)工藝，研究反應(yīng)分離耦合技術(shù)在多抗菌素發(fā)酵過(guò)程的應(yīng)用，并在1000

藥品、食品、化妝品等的安全問(wèn)題已嚴(yán)重制約了社會(huì)的和諧發(fā)展，而其安全問(wèn)題除了涉及政府監(jiān)管及企業(yè)的誠(chéng)信外，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的界定也是一重要因素。然而有效質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立常常滯后于社會(huì)需要，這除了技術(shù)或儀器設(shè)備的問(wèn)題外，用于分析檢測(cè)的高效分離材料的開發(fā)應(yīng)用是一急需解決的問(wèn)題之一。本成果成功有效的開發(fā)出一高聚物凝膠色譜柱分離材料及其色譜預(yù)裝柱，并在多種抗生素的質(zhì)量分析、純度分離等方面取得成功應(yīng)用。該高聚物凝膠色譜柱分離材料具有均勻的粒徑，并有優(yōu)異的耐壓強(qiáng)度、所需的孔徑分布，可耐受不同的pH條件和水或有機(jī)溶劑，在大多流動(dòng)相條件下都可使用和試用，特別是在頭孢類藥的聚合物雜質(zhì)的分析、分離上，不僅靈敏度高，分析時(shí)間短，且可用常規(guī)色譜儀器完成。

截短側(cè)耳素類藥物特別是來(lái)法妙林是治療VREfm感染的有效藥物；探究交互敏感機(jī)制將為遏制細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生與傳播，指導(dǎo)臨床抗菌藥物合理使用以及提高現(xiàn)有抗菌藥物療效提供重要的理論基礎(chǔ)。

一種可顯著增強(qiáng)抗生素抗菌活性并逆轉(zhuǎn)多重耐藥性革蘭氏陰性菌的耐藥表型的大分子化合物。該大分子化合物是由胍基官能團(tuán)修飾的聚碳酸酯（pEt_20），具有優(yōu)異的生物安全性和廣譜殺菌功能(Nature Communications 2018, 9, 917)。在前期研究工作的基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)此類大分子能夠在不破壞細(xì)菌細(xì)胞膜的情況下與胞內(nèi)的蛋白質(zhì)和核酸結(jié)合，于是提出將其與抗生素聯(lián)用，以克服細(xì)菌的抗生素耐藥性。研究發(fā)現(xiàn)pEt_20能夠使得多種不同類型的抗生素（包括阿奇霉素、慶大霉素、亞胺培南、四環(huán)素、多粘菌素等）對(duì)多重耐藥性革蘭氏陰性菌（鮑曼不動(dòng)桿菌）的最低抑菌濃度（MIC）從耐藥范圍降到敏感范圍，表明pEt_20能夠逆轉(zhuǎn)細(xì)菌對(duì)多種不同類型抗生素的耐藥表型。?  pEt_20不僅能夠提高傳統(tǒng)針對(duì)革蘭氏陰性菌的抗生素對(duì)耐藥菌的抗菌活性，而且還能夠極大程度地提高抗肺結(jié)核藥物利福平和抗風(fēng)濕類藥物金諾芬這兩種原本并不用于治療革蘭氏陰性菌感染的藥物的抗菌功能。研究表明在與pEt_20聯(lián)用后，這兩種藥物的MIC均降低了511倍。更為重要的是，pEt_20能夠逆轉(zhuǎn)鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)利福平的耐藥性，降低利福平對(duì)其耐藥菌的MIC和MBC（最低殺菌濃度）分別高達(dá)2.5×105倍和4095倍。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步利用多重耐藥性鮑曼不動(dòng)桿菌引起的小鼠血液感染模型證明了這種聯(lián)合療法的有效性，極大程度地提高了感染小鼠的生存率并降低了血液內(nèi)的細(xì)菌濃度。而且體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也表明該藥物組合在有效殺菌濃度的劑量下并不會(huì)產(chǎn)生系統(tǒng)毒性。此項(xiàng)研究為多重耐藥性革蘭氏陰性菌感染提供了新的治療思路。