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本發(fā)明涉及一種含匹伐他汀與替米沙坦組成的藥物組合物，其含有匹伐他汀或其鹽和替米沙坦或其鹽。該藥物組合物在治療高血脂和高血壓方面有協(xié)同效果，且優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)。

共晶技術(shù)是提高化合物水中溶解度的有效手段，通過(guò)控制分子間相互作用，在不改變化學(xué)結(jié)構(gòu)的情況下，改變?cè)纤幍睦砘再|(zhì)。本課題合成了3個(gè)氨魯米特新共晶，新共晶的水中溶解度與原料相比，均有明顯提高。 一、項(xiàng)目分類 關(guān)鍵核心技術(shù)突破 二、技術(shù)分析 研發(fā)背景：氨魯米特（Aminoglutethimide，3-乙基-3-(4-氨基苯基)-2，6-哌啶二酮）是一種腎上腺皮質(zhì)激素抑制藥及抗腫瘤藥。結(jié)構(gòu)：   氨魯米特的抗癌機(jī)理是P450芳香化酶的抑制劑，阻止雄激素轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に亍＿M(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。臨床適應(yīng)癥是：用于絕經(jīng)后或卵巢切除后的晚期乳腺癌，對(duì)雌激素受體或孕激素受體陽(yáng)性患者療效較好。用于皮質(zhì)醇增多癥(柯興綜合征)，抑制腎上腺皮質(zhì)功能。 需要解決的問(wèn)題：氨魯米特在水中極微溶解，溶解度約為2mg/ml。屬于微溶物質(zhì)。不僅影響了藥物的生物利用度，而且嚴(yán)重影響該藥物的新藥開發(fā)和臨床使用效果。 創(chuàng)新性： 本課題合成了3個(gè)氨魯米特新共晶，新共晶的水中溶解度與原料相比，均有明顯提高。新共晶結(jié)構(gòu)見圖1、圖2、圖3。 圖1氨魯米特-3,5-二硝基苯甲酸共晶 圖2氨魯米特-間甲基苯甲酸共晶 圖3 一種氨魯米特+2-硝基苯甲酸 技術(shù)先進(jìn)性：共晶技術(shù)是提高化合物水中溶解度的有效手段，通過(guò)控制分子間相互作用，在不改變化學(xué)結(jié)構(gòu)的情況下，改變?cè)纤幍睦砘再|(zhì)。共晶體使活性藥物成分(API)除了物理化學(xué)性質(zhì)外，其流動(dòng)性、化學(xué)穩(wěn)定性、壓縮性和吸濕性也發(fā)生變化。共晶體成為一種潛在的新藥固體形式，有很好的開發(fā)和應(yīng)用前景[1-3]。 推廣應(yīng)用價(jià)值：提高藥物水中溶解度的方法很多，共晶技術(shù)是其中比較有效的一種手段，該合成技術(shù)不需要特殊條件和設(shè)備，成本低、容易實(shí)現(xiàn)。具有開發(fā)成新藥的市場(chǎng)應(yīng)用前景。 本課題合成的三個(gè)氨魯米特新共晶的溶解度與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道氨魯米特共晶溶解度對(duì)比情況，見表2。 表2 三個(gè)氨魯米特新共晶與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道情況對(duì)比 化合物名稱 水中溶解度 （mg/mL） 水中溶解度提高倍數(shù)（倍） 氨魯米特原料藥 2.025   氨魯米特-3,5-二硝基苯甲酸共晶 (AG-DNBA)# 6.064 3 氨魯米特-間甲基苯甲酸共晶 (AG-m-TA)# 3.660 1.8 氨魯米特-2-硝基苯甲酸共晶 (AG-2-NTA)#   6.0 3 氨魯米特-咖啡因共晶 （AMG-CAF）* 6.0 3 氨魯米特-尼古丁共晶 （AMG-NIC）* 5.5 2.75 氨魯米特-乙酰胺共晶 （AMG-NIC）* 4.8 1.9   注：#是本課題組合成的氨魯米特共晶水中溶解度情況。 *是文獻(xiàn)報(bào)道合成的氨魯米特共晶水中溶解度情況[4]。

將城市污水處理廠的脫水污泥利用中水調(diào)制到適當(dāng)濃度，然后對(duì)污泥進(jìn)行熱堿預(yù)處理，使污泥細(xì)胞破壁，充分釋碳。在中溫條件下進(jìn)行堿性厭氧發(fā)酵生產(chǎn)VFAs（揮發(fā)性脂肪酸），發(fā)酵后污泥在利用木屑和氯化鎂聯(lián)合調(diào)理后通過(guò)板框壓濾機(jī)進(jìn)行高干脫水實(shí)現(xiàn)發(fā)酵液的回收并去除發(fā)酵液中部分的氮和磷。回收得到的 富含 VFAs 的發(fā)酵液添加到城市污水處理廠的生物處理單元，作為補(bǔ)充碳源，強(qiáng)化污水的生物脫氮除磷，從而達(dá)到去除污染物的目的。具體技術(shù)內(nèi)容包括污泥預(yù)處理、污泥厭氧發(fā)酵產(chǎn)酸、污泥深度脫水以及有機(jī) 酸強(qiáng)化污水脫氮除磷技術(shù)。

以組織工程和干細(xì)胞治療為代表的再生醫(yī)學(xué)是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)最具發(fā)展?jié)摿Φ念I(lǐng)域，有望成為繼藥物和器械治療之后下一個(gè)醫(yī)療健康行業(yè)的支柱產(chǎn)業(yè)。再生醫(yī)學(xué)已在臨床成功地用于皮膚再生，關(guān)節(jié)軟骨重建，肌腱、脊髓損傷修復(fù)，免疫系統(tǒng)功能重建等，并在治療疑難病癥（如遺傳性疾病和心血管類疾病）和各類器官組織（如神經(jīng)、肝臟、心臟、胰腺等）修復(fù)和再生的動(dòng)物模型和臨床試驗(yàn)中顯示出良好效果。3D 微組織療法目前在科研領(lǐng)域內(nèi)，也在大動(dòng)物（犬）椎間盤蛻變、小動(dòng)物（鼠）皮膚損傷及小動(dòng)物（鼠）肝衰竭等模型中得到有力驗(yàn)證。這種可注射3D 微組織平臺(tái)技術(shù)可輔助各種類型的細(xì)胞治療和組織 再生，有望像藥物傳遞對(duì)于藥物治療一樣在細(xì)胞治療領(lǐng)域產(chǎn)生廣泛而重大的影響。其潛在市場(chǎng)主要是各大 醫(yī)院和醫(yī)療機(jī)構(gòu)，將成為未來(lái)治療重大疑難疾病的利器。

本發(fā)明公開了一種微氣泡發(fā)生器，包括氣泡噴口、流體芯、外殼和端蓋；所述的外殼或端蓋上開設(shè)有進(jìn)水口。流體芯呈中空梭形結(jié)構(gòu)，且在橫截面直徑最大處環(huán)繞開設(shè)有排氣孔；流體芯放置于氣泡發(fā)生器外殼內(nèi)；外殼一端由端蓋密封，另一端為與外界相連的氣泡噴口。基于擴(kuò)壓破碎技術(shù)的萬(wàn)噸級(jí)船舶微氣泡發(fā)生裝置，包括進(jìn)水管、過(guò)濾裝置、水泵、連接軟管、微氣泡發(fā)生器、進(jìn)氣管和鼓風(fēng)機(jī)；進(jìn)水管與水泵相連，且進(jìn)水管上設(shè)有過(guò)濾裝置；水泵通過(guò)連接軟管與微氣泡發(fā)生器的進(jìn)水口相連；微氣泡發(fā)生器的進(jìn)氣口通過(guò)進(jìn)氣管與鼓風(fēng)機(jī)相連。本發(fā)明克服了現(xiàn)有氣幕減阻技術(shù)中存在的難以同時(shí)滿足氣泡直徑小和氣量大以及制造成本高、制造困難的問(wèn)題。

本發(fā)明公開了一種黃土區(qū)陡坡微地形造林方法，首先劃分黃土坡面的立地類型，調(diào)查研究不同立地類型的植被恢復(fù)與重建困難程度，確定對(duì)應(yīng)的主要植被類型；然后在相同立地條件的坡面內(nèi)，調(diào)查局部微地形的數(shù)量和特征，并根據(jù)所述微地形的不同生境條件確定所述微地形內(nèi)相應(yīng)的喬木和/或灌木樹種；最后根據(jù)立地類型和微地形共同決定的喬木(或灌木)樹種比例和位置及植物群落結(jié)構(gòu)配置進(jìn)行林木栽植。形成仿擬自然生態(tài)環(huán)境的喬、灌、草配置模式，適合在氣候干旱、植被生長(zhǎng)困難的黃土高原陡坡營(yíng)造人工林地，人工造林較簡(jiǎn)單、存活率高、保存率高。

華東理工大學(xué)在國(guó)家“863”項(xiàng)目和上海市納米專項(xiàng)項(xiàng)目的資助下，模擬人體天然紅細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，采用四步改性復(fù)乳法工藝，以具有良好生物相容性的可降解聚合物為殼材同時(shí)包埋血紅蛋白、酶，構(gòu)建粒徑大小為70～200nm、包封率高、高鐵含量低、具有良好攜氧功能的納米微囊型血液代用品。通過(guò)協(xié)調(diào)溶劑的擴(kuò)散速率與復(fù)乳液滴的納米化過(guò)程，來(lái)調(diào)控和優(yōu)化微球的粒徑、包封率和表面三維結(jié)構(gòu)，采用過(guò)氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶、以及高鐵血紅蛋白強(qiáng)還原劑和血漿中小分子還原劑的協(xié)同效應(yīng)來(lái)控制微球中高鐵血紅蛋白的含量。建立了微囊中高鐵血紅蛋白含量的控制方法，以小分子為探針，研究了微球表面物質(zhì)的傳遞規(guī)律；以Bruno等人建立的血紅蛋白血氧飽和度的經(jīng)典測(cè)試方法為基礎(chǔ)，借鑒脈沖血氧飽和度儀利用近紅外光波對(duì)微球的強(qiáng)穿透性以及還原態(tài)血紅蛋白和氧合態(tài)血紅蛋白吸收光譜差值較大的特點(diǎn)，設(shè)計(jì)了一種可用于納米微囊血液代用品有效性測(cè)試的無(wú)損檢測(cè)方法。經(jīng)檢測(cè)，其攜氧性能指標(biāo)如P50，Hill系數(shù)等與天然血紅蛋白接近，表現(xiàn)出優(yōu)良的攜氧性能。所研制的納米微囊型血液代用品很好地克服了現(xiàn)有血紅蛋白基血液代用品的缺點(diǎn)，有望為臨床血液的嚴(yán)重短缺和戰(zhàn)傷救治應(yīng)急輸血提供新的物質(zhì)保證。

該系類成果是對(duì)建筑裝飾材料——微晶玻璃制備方法的創(chuàng)新。大大降低了微晶玻璃生產(chǎn)中的能耗，提高了產(chǎn)品的機(jī)械強(qiáng)度、耐久性和晶化程度。微晶玻璃制備的達(dá)到國(guó)際領(lǐng)先水平。成果獲2012年度遼寧省科技發(fā)明一等獎(jiǎng)，2006年度遼寧省技術(shù)發(fā)明二等獎(jiǎng)，2001年遼寧省科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)，并擁有金屬尾礦建筑微晶玻璃的制備方法（發(fā)明專利號(hào)：ZL 2004 1 0087656.8）和金屬尾礦建筑微晶玻璃及其一次燒結(jié)制備方法（發(fā)明專利號(hào)：ZL 2008 1 0012165.5）兩項(xiàng)專利技術(shù)。

微藻可以通過(guò)自身的光合作用高效固定二氧化碳，同時(shí)生產(chǎn)生物燃料以及高 附加值產(chǎn)品，已成為國(guó)內(nèi)外技術(shù)開發(fā)的熱點(diǎn)。在微藻能源利用工藝流程中，用于 微藻培養(yǎng)的光生物反應(yīng)器占總設(shè)備投資和運(yùn)行成本的一半。由于相關(guān)研究工作的 缺乏，生物反應(yīng)器受微藻光合效率、傳質(zhì)以及光照的限制，體積大、占地寬、成 本高、產(chǎn)率和效率低。為了強(qiáng)化微藻光生物反應(yīng)器中光傳遞，提高光分布的均勻 性，構(gòu)建了內(nèi)嵌空心導(dǎo)光管的新型平板式微藻光生物反應(yīng)器，通過(guò)空心導(dǎo)光管的 引入實(shí)現(xiàn)了將光能導(dǎo)入反應(yīng)器中光衰減嚴(yán)重區(qū)域，提高了反應(yīng)器內(nèi)藻細(xì)胞的產(chǎn)量。 在此基礎(chǔ)上，為了優(yōu)化反應(yīng)器的光分布，設(shè)計(jì)了內(nèi)置導(dǎo)光板的光生物反應(yīng)器，并 將其用于工業(yè)化中常用的跑道池反應(yīng)器中（如圖1所示），使微藻產(chǎn)量提到了 193. 33%,生物質(zhì)產(chǎn)量達(dá)到2. 31g/L,油脂產(chǎn)量達(dá)到1258. 65mg/L。導(dǎo)光板目前工 藝成熟，成本低廉，對(duì)微藻無(wú)毒害作用，因此將其用于微藻產(chǎn)業(yè)化培養(yǎng)的跑道池 反應(yīng)器中，基本不會(huì)增加建造及運(yùn)營(yíng)成本。按目前藻粉市場(chǎng)價(jià)來(lái)算，微藻150 元/千克，傳統(tǒng)跑道池反應(yīng)器的收益為0.18元/升，而利用內(nèi)置導(dǎo)光板的跑道池 光生物反應(yīng)器可獲得0.35元/升的收益。同時(shí)，在工業(yè)化常用的管式反應(yīng)器的基 礎(chǔ)上，創(chuàng)新性的提出了一種新型非連續(xù)光照管式光生物反應(yīng)器，通過(guò)間斷遮光方 式，形成了反應(yīng)器內(nèi)明區(qū)和暗區(qū)的周期性分布，實(shí)現(xiàn)了微藻在反應(yīng)器內(nèi)流動(dòng)時(shí)的 規(guī)律性明暗交替，從而觸發(fā)閃光效應(yīng)，使微藻生長(zhǎng)速率提高了 15%。 在微藻生長(zhǎng)到穩(wěn)定期后，需對(duì)反應(yīng)器中的微藻進(jìn)行采收。傳統(tǒng)的采收方式包 括離心、絮凝、氣浮、膜過(guò)濾等，這些方法均耗能較多。為了降低采收成本，提出聚丙烯酸系高吸水性樹脂吸收培養(yǎng)基濃縮微藻，吸收后可通過(guò)高溫?zé)煔饷撍?收再利用。利用采收后的濕藻進(jìn)行水熱液化的預(yù)處理方式，將藻細(xì)胞破壁，使細(xì) 胞內(nèi)的多糖、蛋白質(zhì)、油脂等析出并解聚成小分子的單糖、氨基酸、脂肪酸，之 后這些小分子物質(zhì)經(jīng)微生物發(fā)酵，產(chǎn)出甲烷、氫氣等高熱值的生物燃料。此外， 微藻破壁后，可直接經(jīng)萃取等過(guò)程，得到硫代多糖、二十碳五烯酸（EPA）、二十 二碳六烯酸（DHA）、蝦青素等高附加值產(chǎn)品。其中，硫代多糖具有抗氧化、抗腫 瘤、抗炎、抗病毒等活性，并且可以作為抗凝血?jiǎng)┖兔庖哒{(diào)節(jié)劑。EPA被稱為“血 管清道夫"，能促進(jìn)循環(huán)系統(tǒng)的健康和防止膽固醇和脂肪在動(dòng)脈壁上積聚，并對(duì) 治療由自身免疫缺陷引起的炎癥有效。DHA俗稱“腦黃金”，是神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞生 長(zhǎng)及維持的一種主要成分，是大腦和視網(wǎng)膜的重要構(gòu)成成分，在人體大腦皮層中 含量高達(dá)20%,在眼睛視網(wǎng)膜中所占比例最大約50%。蝦青素是已知氧自由基清 除能力最強(qiáng)的天然色素，其抗氧化能力是維生素E的1000倍，雨生紅球藻是最 佳的天然蝦青素來(lái)源，含量達(dá)到3%-5%,是目前唯一被美國(guó)FDA審核準(zhǔn)許可用于 人類直接使用的蝦青素產(chǎn)品，我國(guó)于2010年批準(zhǔn)納入食品新資源產(chǎn)品目錄。 針對(duì)微藻生物質(zhì)高效能源化利用的問(wèn)題，提出太陽(yáng)能加熱實(shí)現(xiàn)微藻水熱預(yù)處理， 再利用水解液和固態(tài)殘?jiān)鼌捬醢l(fā)酵制取富氫甲烷氣，實(shí)現(xiàn)微藻全組分轉(zhuǎn)化利用， 并建立了中試系統(tǒng)（如圖2, 3）o通過(guò)太陽(yáng)能水熱水解，微藻發(fā)酵產(chǎn)甲烷過(guò)程的 速率和轉(zhuǎn)化率得到顯著提升。