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4月22日，清華大學(xué)藥學(xué)院饒燏課題組與武漢大學(xué)宋保亮課題組合作在《藥物化學(xué)雜志》（Journal of Medicinal Chemistry）發(fā)表題為“降解對比抑制：開發(fā)靶向3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A還原酶的降解小分子”（Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）的研究論文。HMGCR（3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）是膽固醇（cholesterol）合成途徑中的限速酶，并且是經(jīng)典的治療血脂異常的藥物靶點。它的抑制劑（statin,他汀類化合物）如阿伐他汀（atorvastatin,立普妥®，輝瑞）在臨床被用于預(yù)防和治療心血管疾病，并取得了極大的成功。但是有相當(dāng)一部分人對他汀類藥物不耐受，比如會發(fā)生骨骼肌損傷等較為嚴重的副作用，這有可能與服用他汀類藥物后體內(nèi)通過負反饋調(diào)節(jié)導(dǎo)致HMGCR補償性表達升高有關(guān)。因而在該工作中，研究人員利用蛋白靶向降解嵌合體（Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC）的技術(shù)，對HMGCR在進行降解而起到抑制膽固醇合成作用的同時可以避免HMGCR的高表達，從而有望降低副作用。 圖1.抑制劑與PROTAC對HMGCR的影響 在該工作中，研究人員首先篩選出SRD15細胞系作為細胞測試的基礎(chǔ)，然后基于HMGCR的配體阿伐他汀和E3鏈接酶CRBN的配體泊馬渡胺進行了一系列的構(gòu)效關(guān)系研究，發(fā)現(xiàn)化合物P22A作為PROTAC具有較好地降解活性（DC50~100 nM）。相比之下，抑制劑阿伐他汀對HMGCR引起了明顯的上調(diào)作用（圖1）。 圖2.抑制劑和PROTAC對LDLR和膽固醇的影響 接下來，研究人員通過一系列的生化和細胞生物學(xué)實驗證實了PROTAC通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)發(fā)揮作用的機制；通過蛋白組學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)抑制劑和PROTAC引起的組學(xué)應(yīng)答也有很大不同。抑制劑和PROTAC對膽固醇合成抑制和通過SREBP通路引起的低密度脂蛋白受體（LDLR）表達水平上調(diào)的能力相當(dāng)（圖2）。 HMGCR是位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的八次跨膜蛋白, PROTAC對此類蛋白的降解能力往往有限，該工作首次證明利用PROTAC技術(shù)對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白進行降解的可行性。另外，靶蛋白上調(diào)的現(xiàn)象還出現(xiàn)在很多其它的抑制劑中，該工作展示了面對此種情況時是PROTAC一個很好的應(yīng)用場景。 宋保亮課題組博士生李美欣和饒燏組博士后楊毅慶為本工作共同第一作者，饒燏和宋保亮課題組羅婕為共同通訊作者。本研究得到了國家自然科學(xué)基金、清華-北大生命聯(lián)合中心以及中國博士后基金的大力支持。 原文鏈接： https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339

本發(fā)明公開了以靶標(biāo)蛋白甾醇14α?脫甲基酶三維結(jié)構(gòu)篩選的小分子化合物及其在制備殺菌劑中的應(yīng)用，所述小分子化合物為((1R,5S)?3?((3?苯基?1,2,4?噁二唑?5?基)甲基)?3,4,5,6?四氫?1H?1,5?甲撐吡啶并[1,2?a][1,5]二氮環(huán)辛?8(2H)?酮鹽酸鹽。本發(fā)明通過室內(nèi)藥劑敏感性測定，證明了所述小分子化合物對引起小麥赤霉病害的主要植物病原真菌禾谷鐮刀菌具有良好的抑制活

發(fā)現(xiàn)在軸突中特異性抑制FTO或敲低FTO均顯著地降低了GAP-43 mRNA 的局部翻譯。進一步的抗m 6 A免疫沉淀實驗證實FTO通過調(diào)節(jié)GAP-43 mRNA的m 6 A水平從而影響GAP-43的局部翻譯。在過表達野生型GAP-43的神經(jīng)元中，抑制FTO可以顯著地降低GAP-43的局部翻譯水平，同時顯著地抑制了軸突的生長。而在過表達m 6 A 位點突變的GAP-43的神經(jīng)元中，抑制FTO對GAP-43的蛋白水平及軸突的生長均沒有影響。因此，該研究證實FTO可以通過調(diào)控軸突中GAP-43 mRNA的m 6 A水平從而影響其局部翻譯，進而調(diào)節(jié)軸突的生長。

 本課題針對太空服務(wù)機器人感知系統(tǒng)開展研究工作，重點研究基于腦電、肌電生物電信號及語音信號的多模式、微型化、智能化的人機交互接口系統(tǒng)，以快速、可靠地提取并識別腦電、肌電、語音信號，將之轉(zhuǎn)換為太空服務(wù)機器人的作業(yè)任務(wù)和動作指令，并通過已開發(fā)的服務(wù)機器人驗證模擬航天特因環(huán)境下該系統(tǒng)的可行性，探索多模式人機交互接口技術(shù)的實用化方法，為我國出艙活動機器人未來可在載人航天工程中應(yīng)用提供可行性技術(shù)依據(jù)。 課題組在系統(tǒng)的研發(fā)和測試過程中，同中國人民解放軍航天員科研訓(xùn)練中心進行卓有成效的合作，項目所開發(fā)的多模式微型化人機交互平臺在航天員科研訓(xùn)練中心航天特因模擬環(huán)境下進行各項測試。測試結(jié)果表明，項目開發(fā)的樣機已經(jīng)具備航天特因模擬環(huán)境所要求的技術(shù)特征。該系統(tǒng)的研發(fā)成功，將推動多模式腦機接口技術(shù)在航空航天領(lǐng)域的應(yīng)用。

1 .掌握大鯢子二代親鯢生殖生理特點和生殖調(diào)控機理，創(chuàng)建大鯢子 二代生殖調(diào)控技術(shù)和大鯢子三代全人工繁殖和苗種規(guī)模化培育技術(shù)；2 .選育和培育出體質(zhì)健壯子二代親 鯢400多組（1尾雄親鯢+3尾雌親鯢為一組），誘導(dǎo)性腺發(fā)育與雄雌同步成熟，使用高活性催產(chǎn)劑進行人 工催產(chǎn)，催產(chǎn)率達72%，受精率90%，孵化率33%，苗種存活率90 .5%，三年（2007-2009年）共繁育大 鯢子三代苗種44800尾；3 .實現(xiàn)大鯢子三代苗種規(guī)模化生產(chǎn)，能提供大批量子三代苗種供養(yǎng)殖部門發(fā)展 大鯢養(yǎng)殖產(chǎn)業(yè)，并在自然保護區(qū)放養(yǎng)，還進行子三代健康養(yǎng)殖示范，具有顯著的經(jīng)濟效益、社會效益和 生態(tài)效益

本項目成果在國家重大項目的支持下，面向具有戰(zhàn)略意義的高效傳動重大需求和國際前沿，針對國外的技術(shù)封鎖，從掌握液力傳動產(chǎn)品瞬態(tài)復(fù)雜流動機理著手，提出了大功率液力節(jié)能產(chǎn)品定子/轉(zhuǎn)子多流域耦合的尺度解析模擬方法，創(chuàng)建了動態(tài)空間非定常多尺度漩渦流動可視化測量體系；首創(chuàng)了定子/轉(zhuǎn)子耦合葉片邊界層流動新型仿生主動控制技術(shù)，實現(xiàn)仿生耦合葉片減阻增效；構(gòu)建以用戶需求為導(dǎo)向封裝的大功率液力產(chǎn)品優(yōu)化集成設(shè)計體系，形成融合軸向力動態(tài)監(jiān)控模型和運行熱平衡反饋自動補償系統(tǒng)，攻克了大功率液力產(chǎn)品設(shè)計與制造過程中“性能預(yù)測難、葉片優(yōu)化難、動態(tài)匹配難、精確制造難、極限工況運維”等難題，最終形成了適應(yīng)大型泵與風(fēng)機等高耗能設(shè)備的自調(diào)節(jié)的大功率液力調(diào)速裝置、滿足首臺最大噸位12噸裝載機用的高效率液力變矩器、匹配大噸位和長距離制動的重型車用液力輔助系統(tǒng)等新型綠色節(jié)能液力傳動產(chǎn)品。 研究團隊 吉林大學(xué)機械與航空航天工程學(xué)院 劉春寶教授研發(fā)團隊。 成果成熟度 批量

項目成果/簡介:本項目成果在國家重大項目的支持下，面向具有戰(zhàn)略意義的高效傳動重大需求和國際前沿，針對國外的技術(shù)封鎖，從掌握液力傳動產(chǎn)品瞬態(tài)復(fù)雜流動機理著手，提出了大功率液力節(jié)能產(chǎn)品定子/轉(zhuǎn)子多流域耦合的尺度解析模擬方法，創(chuàng)建了動態(tài)空間非定常多尺度漩渦流動可視化測量體系；首創(chuàng)了定子/轉(zhuǎn)子耦合葉片邊界層流動新型仿生主動控制技術(shù)，實現(xiàn)仿生耦合葉片減阻增效；構(gòu)建以用戶需求為導(dǎo)向封裝的大功率液力產(chǎn)品優(yōu)化集成設(shè)計體系，形成融合軸向力動態(tài)監(jiān)控模型和運行熱平衡反饋自動補償系統(tǒng)，攻克了大功率液力產(chǎn)品設(shè)計與制造過程中“性能預(yù)測難、葉片優(yōu)化難、動態(tài)匹配難、精確制造難、極限工況運維”等難題，最終形成了適應(yīng)大型泵與風(fēng)機等高耗能設(shè)備的自調(diào)節(jié)的大功率液力調(diào)速裝置、滿足首臺最大噸位12噸裝載機用的高效率液力變矩器、匹配大噸位和長距離制動的重型車用液力輔助系統(tǒng)等新型綠色節(jié)能液力傳動產(chǎn)品。研究團隊吉林大學(xué)機械與航空航天工程學(xué)院 劉春寶教授研發(fā)團隊。成果成熟度批量應(yīng)用范圍:本項目成果通過突破“流動解析實現(xiàn)高精度預(yù)測性能”、“性能預(yù)測指導(dǎo)葉片設(shè)計”、“流動解析完善液力產(chǎn)品匹配建模”、“先進制造保證液力產(chǎn)品與設(shè)計一致”、“大功率液力調(diào)速裝置自動補償系統(tǒng)智能運維系統(tǒng)”等涉及設(shè)計、制造與運維等核心難題的、緊密相連的關(guān)鍵技術(shù)，實現(xiàn)了在工程機械、重型商用車、電力和化工等行業(yè)成功應(yīng)節(jié)能降耗的目的。“大功率液力調(diào)速產(chǎn)品集成設(shè)計關(guān)鍵技術(shù)及其節(jié)能應(yīng)用”、“工程機械液力變矩器綠色節(jié)能設(shè)計與制造關(guān)鍵技術(shù)及產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用”項目先后獲得2020年吉林省技術(shù)進步一等獎和2019年中國機械工業(yè)科技進步二等獎。項目成果完全擁有自主知識產(chǎn)權(quán)，整體技術(shù)達到國際先進水平，標(biāo)志著我國已完全掌握綠色節(jié)能液力傳動產(chǎn)品設(shè)計、制造核心技術(shù)，提高了國產(chǎn)液力產(chǎn)品的國際競爭力，突破了傳統(tǒng)設(shè)計方法的局限性，扭轉(zhuǎn)了國外產(chǎn)品逆向開發(fā)的局面，打破了國內(nèi)液力產(chǎn)品不成體系而難以推廣應(yīng)用的現(xiàn)狀，極大地提升了自主品牌大功率液力產(chǎn)品的綜合性能和生產(chǎn)效率，有效降低了開發(fā)成本，促進了綠色制造與應(yīng)用產(chǎn)業(yè)的節(jié)能減排，帶動了國內(nèi)相關(guān)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，為我國培養(yǎng)了大批工程機械液力傳動領(lǐng)域?qū)I(yè)人才。本項目制造的液力變矩器、液力緩速器、液力偶合器等成果先后在國內(nèi)首臺最大噸位12噸柳工裝載機、國內(nèi)首臺重型鐵路養(yǎng)護車用的YH350多檔變速器、一汽解放J6卡車、電力和化工等“大國重器”大功率調(diào)速設(shè)備中得到應(yīng)用。