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泛素-蛋白酶體體系（Ubiquitin-Proteasome System，簡稱UPS）是細胞內最重要的蛋白質降解通路，對維持生物體內蛋白質的濃度平衡，以及對調控蛋白、錯誤折疊或受到損傷的蛋白的快速降解起著至關重要的作用，參與了細胞周期、基因表達調控等多種細胞進程，由UPS失常引發的蛋白質新陳代謝異常與眾多人類重大疾病直接相關。2004年，Aaron Ciechanover, Irwin Rose和Avram Hershko三位科學家被授予了諾貝爾化學獎，以表彰他們對該降解通路的發現。UPS中蛋白酶體是細胞中最基本的、最重要的不可或缺的、最為復雜的大型全酶超分子復合機器之一，人源蛋白酶體全酶包含至少33種不同的亞基，總原子質量約為2.5MDa。美國FDA批準的多種治療癌癥的藥物分子即以蛋白酶體為直接靶標。近年來，隨著冷凍電鏡技術的發展和應用，人們對這一大分子機器的結構和功能研究得以不斷深入。2016年，毛有東課題組與合作者報道了人源蛋白酶體基態的3.6?冷凍電鏡結構及其他三個亞納米分辨構象，并首次發現一個亞穩態構象的核心顆粒（Core Particle，簡稱CP）底物轉運通道處于開放狀態（見PNAS 2016, 113: 12991-12996）。2018年4月，該課題組又報道了6個ATPγS結合狀態下的26S動態結構，包括三個CP開放態對應的亞穩簡并態近原子分辨（4~5?）結構（見Nature Communications 2018, 9: 1360）。盡管這些工作揭示了蛋白酶體的基本架構和內在運動行為，但由于缺乏蛋白酶體與底物之間的相互作用，人們對于蛋白酶體如何實現底物降解的原子水平工作機制仍一無所知。此外，盡管冷凍電鏡技術近年來廣泛應用于分析具有動態特征的蛋白復合體結構和平衡態構象，但對其中間態結構和非平衡構象分析的分辨率水平往往局限在4～6埃或更低，離真正的全原子水平動力學分析還有相當一段距離。 為了真正實現原子水平的蛋白酶體底物降解動態過程的冷凍電鏡三維重建和動力學表征，毛有東課題組攻克了兩大技術難題。其一，如何在蛋白酶體完成底物降解之前抓到它的所有可能的中間態構象？課題組發展了一種新穎的核酸置換法，利用ATPγS降低AAA-ATPase激酶水解活性的特點，在底物降解中間過程，通過將ATP快速置換成ATPγS，結合快速冷凍的優勢，從而撲捉到蛋白酶體在底物降解過程的中間態。其二，如何在從冷凍電鏡數據中分析出更多構象的同時，還把分辨率做到3埃甚至更好？課題組通過多年持續努力，發展了多種基于人工智能和機器學習的冷凍電鏡圖像聚類的新型算法，并針對蛋白酶體的動力學特征，設計了一套極其有效的整合了多種算法的多構象分類流程。通過這兩套技術方案的完美結合，課題組成功解析了人源蛋白酶體在降解底物過程中的七種不同的、但差別甚微的、高分辨原子水平的天然態構象（Native states），完整展示了蛋白酶體從泛素結合到去泛素化，再到底物轉運的動態過程。與同期在Science上發表的與底物結合的酵母蛋白酶體的4.2-4.7埃冷凍電鏡結構（Science doi: 10.1126/science.aav0725，來自加州伯克利分校和Scripps研究所）相比，該Nature論文不僅總構象數量多一倍，全部構象分辨率還高1-2埃。由于Science論文采用了抑制Rpn11去泛素活性的策略，其非天然態結構中底物并不能真正自由轉運，所推測的機理僅限于底物轉運這一步，對于其他三大Nature論文所回答重要問題均無法給出答案。這體現了該Nature論文不僅在實驗方法的原創性上和數據分析水平和質量上，更在科學發現和問題探究的深度和廣度上大幅超越了來自Science的競爭性論文。圖一 七個利用冷凍電鏡解析的精細原子結構完整揭示了從泛素識別、去泛素化反應、轉運啟動和持續降解的核心功能動態過程。 作為整個蛋白酶體的動力來源與運轉核心，AAA-ATPase激酶分子馬達展現出了三種不同的核苷酸水解協作模式，6個ATPase亞基協調工作，交替與底物發生相互作用。在去泛素化過程（EB態）中，處于對立位置的兩個ATPase亞基Rpt2與Rpt4水解ATP，而Rpt5與Rpt6則釋放ADP，ATPase內的底物轉運通道被打開，使得底物可以進入軸心通道；與此同時，去泛素化酶Rpn11亞基與泛素及底物發生相互作用，執行其作為去泛素化酶的功能；在轉運起始過程（EC態）中，相鄰的兩個ATPase亞基Rpt1與Rpt5會同時水解ATP，調控顆粒（Regulatory Particle，簡稱RP）發生大規模轉動并釋放泛素；在底物去折疊與轉運過程（ED態）中，三個相鄰的ATPase亞基會分別同步進行ATP的結合、ADP的釋放與ATP的水解，這一過程會單向傳遞下去，將ATP水解釋放的化學能轉換為機械能，使得相應的ATPase亞基發生剛體轉動，推動底物的去折疊和單向輸運，同時CP的轉運通道入口打開，底物被送入通道中進行降解。這些研究結果為幾十年來對蛋白酶體功能的研究提供了寶貴的第一手原子結構和動力學信息，對于理解生物體內蛋白質的降解過程和一系列負責物質輸運的ATPase馬達分子的一般工作原理具有極為重要的科學意義。

細菌通過多個趨化受體來感受周圍不同的化學小分子，主動游動，實現獲得更好的生長環境或者實現趨利避害。但不是強的正趨小分子都是很好的可利用營養物質—好聞的不一定有營養，同樣，也不是容易代謝的營養就是強的趨化因子—有營養的不一定好聞。細菌在自然界中往往面臨多種不同強弱的趨化小分子，多種不同可代謝程度的營養來源的復雜濃度梯度環境中，細菌群落是如何通過趨化行為抉擇它們的去向，實現最優化它們的環境適應性與生長速度？細菌在個體與群體的選擇上是否有不同？這一基于細菌的生物行為的研究也許對了解復雜的高等生物的群體行為也有所幫助。 北京大學物理學院歐陽頎院士領導的“生物物理”團隊的羅春雄研究組在基于微流體細菌趨化分析芯片的實驗研究中發現：在反向不同引誘物濃度梯度下，細菌首先趨向聚集于強引誘物而少營養的一端， 但當細胞密度超過一個閾值時，細菌群落部分“逃逸”強引誘物濃度場，游向趨化因子相對弱但可代謝物質富集的一端。這一現象被刻畫為細菌群體運動的“逃逸相變行為”。羅春雄研究組通過與美國IBM沃森研究中心的涂豫海教授（北大定量生物學中心資深訪問學者）合作，對此現象涉及的趨化受體間的協作行為進行了系統細致的理論分析和實驗論證，發現營養物質通過數量較少的Tap趨化受體進行了響應行為，而且在較大的一個趨化響應參數空間均會出現由細菌密度超過臨界密度而產生的逃逸條帶（“Escape Band”）行為，該行為可以使得細菌群落在復雜的趨化物濃度場中獲得更好的生長優勢。相關的定量實驗與理論研究以“The escape band in Escherichia coli chemotaxis in opposing attractant and nutrient gradients”為題于2019年1月23日在線發表于Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America（PNAS）雜志上。細菌群體趨化運動的“逃逸相變行為” 文章第一作者為北京大學定量生物學中心博士研究生張玄麒,通訊作者為北京大學物理學院/定量生物學中心羅春雄教授及美國IBM沃森研究中心/定量生物學中心的涂豫海教授，參與人包括歐陽頎院士，前沿交叉學科研究院博士研究生司光偉，董一名，物理學院博士研究生陳凱悅。工作得到國家自然科學基金委、物理學院介觀物理重點實驗室、 北京大學定量生物學中心、北大-清華生命科學聯合中心的支持。 工作原文連接: https://www.pnas.org/content/early/2019/01/22/1808200116

北京大學物理學院“科技部極端光學創新研究團隊”肖云峰研究員和龔旗煌院士領導的課題組利用超高品質因子回音壁模式光學微腔，極大地增強了表面對稱性破缺誘導的非線性光學效應，得到的二次諧波轉換效率提升了14個數量級。相關研究成果在線發表在《自然?光子學》(Nature Photonics)上，文章題為“Symmetry-breaking-induced nonlinear optics at a microcavity surface”。左圖：表面二次諧波效應示意圖；右圖：光學微腔增強表面非線性效應。 二階非線性光學效應是現代光學研究與應用中最基本、最重要的非線性光學過程之一，被廣泛地用于實現頻率轉換、光學調制和量子光源等。由于結構反演對稱性的限制，常用的硅基光子學材料往往不具備二階非線性電偶極響應。借助材料的表面或界面，這種反演對稱性可以被打破，進而誘導出二階非線性光學響應。然而，傳統的表/界面非線性光學研究存在兩個重要挑戰：一是非線性轉換效率極低，即使在高強度的脈沖光激發下也僅能產生極少量的二階非線性光子；二是體相電四極響應嚴重地干擾表面對稱性破缺誘導的非線性信號分析。 該項工作中，北京大學課題組利用超高品質因子回音壁光學微腔極大增強光與物質相互作用的優勢，在二氧化硅微球腔中獲得了高亮度的二次諧波和二次和頻信號。為了充分發揮微腔“雙增強”效應，研究人員發展了一種動態相位匹配方法，利用光學微腔中熱效應和光學克爾效應的相位調制，高效地實現了基波和諧波信號同時與微腔模式共振。實驗上獲得的二次諧波轉換效率達0.049% W-1，相比傳統表面非線性光學，該效率增強了14個數量級。左圖：實驗獲得的激發光和二次諧波光譜圖；右圖：動態相位匹配過程二次諧波功率變化。 研究人員進一步通過對基波偏振和二次諧波模式場分布的測量分析，成功提取得到只有表面對稱性破缺誘導的非線性信號，排除了體相電四極響應的干擾。這種表面對稱性破缺誘導的非線性信號有望作為一種超高靈敏度的無標記“探針”，用來檢測和研究材料表面分子的結構、排布、吸收等物理與化學性質，為表面科學研究與應用提供了一個全新的物理平臺；同時，該項研究發展的動態相位匹配機制具有普適性，可進一步推廣到不同材料、不同形狀的光學諧振腔中，有望在非線性集成光子學中發揮重要作用。 研究論文的共同第一作者是張雪悅和曹啟韜同學，現分別在美國加州理工學院應用物理系和北京大學物理學院攻讀博士學位，通訊作者為肖云峰研究員。論文合作者包括新加坡國立大學仇成偉教授和王卓博士、清華大學劉玉璽教授、圣路易斯華盛頓大學楊蘭教授等。 研究工作得到了國家自然科學基金委、科技部、人工微結構和介觀物理國家重點實驗室、量子物質科學協同創新中心和極端光學協同創新中心等的支持。

基于過去發展的基于第一性原理電子結構計算的有限溫度下鐵電-順電相變模擬手段，指出Fisher等人提出的有限尺寸標度理論存在缺陷，并針對鐵電-順電相比提出修正方法。此理論缺陷存在的本質原因是理論推導過程中對體材到薄膜演變過程中哈密頓量變化的忽視，是由當時實驗技術與針對具體材料物性理論模擬手段的局限造成的。新發展出來的修正方法可廣泛適用于類似鐵電材料的物性模擬。 研究中，以SnTe作為一個例子，來研究標度律不成立的體系；以BaTiO3為一個例子，來描述標度律成立的體系。通過對比兩類材料在從體材到薄膜變化過程中電子結構與相變溫度變化的規律，作者發現相變序參量的變化可以作為一個描述子，來區分此兩類系統。在標度律成立的體系，體材與薄膜的相變序參量并不發生變化，這個也是70年代Fisher等人提出標度律的一個基本假設。而對SnTe這類材料，在從體材到薄膜的演化過程中，相變序參量已經發生了變化。這一機制也為尋找、預測和設計低維高Tc鐵電材料提供了新思路。不同于之前研究常采用的施加應變等外部調制手段，新機制預測的低維鐵電材料具備本征高Tc，更易于脫離實驗室條件走向工業生產。課題組期待這一工作能激發更多高Tc鐵電材料的發現。圖1. 材料的相變序列(a) 滿足標度律的傳統鐵電材料；(b) 不滿足標度律的二維鐵電材料；(c) 不滿足標度律的一維鐵電材料。當且僅當材料的低維相變序列發生改變時，標度律不成立，該材料有可能發現高Tc，即(b)(c)，有待于進一步的實驗發現。

B淋巴細胞是體內產生和分泌抗體的專職細胞，在抗擊感染、腫瘤和自身免疫疾病過程中發揮著關鍵的作用。從數量上看，抗體可以構成血漿總蛋白量的20%左右，并隨著血液的流動在全身持續不斷地巡視外來入侵的病原體，并對其實施強大的抑制和清除作用。在人體接種疫苗后所誘導產生的保護性免疫反應中，B細胞所產生的針對病原體的抗體，特別是具有中和能力的抗體起著關鍵性的作用。從8例SARS-CoV-2感染者的單個B淋巴細胞中分離并鑒定出了206個特異性靶向RBD的單克隆抗體，發現這206個單克隆抗體的中和活性與其競爭ACE2結合RBD的能力密切相關，并就一系列高活性中和抗體（P2C-1F11，P2B-2F6、P2C-1A3等）的假病毒和活病毒中和能力進行了深入研究。王新泉團隊解析了RBD與抗體P2B-2F6的復合物晶體結構，顯示抗體結合產生的空間位阻可以抑制病毒RBD與ACE2的結合，從而阻斷病毒的進入。這些發現表明，靶向RBD的中和抗體是針對新冠病毒特異性的抑制劑，具有廣闊的臨床應用前景。

非接觸電能傳輸技術是新型電源接入模式，是實現移動設備靈活供電的 理想方案，有重要的理論價值和廣泛應用價值。本項目圍繞非接觸電能傳輸相 關關鍵技術展開研究。所取得的研究成果包括：a.提出一種基于包絡線調制原 理的AC-AC高頻變換拓撲，實現交流能量輸入至交流能量輸出的直接變換，提出 了系統能量轉換效率。b.提出一種軟開關變換電路廣義頻閃映射非線性建模方 法及穩定性判定方法。在此基礎上,提出一種非接觸電能傳輸系統諧振軟開關 工作點計算方法，能快速確定系統的軟開關工作點。c.提出一種具有最大磁場強 度自動跟蹤及整定能力的多自由度拾取模式與轉換技術，保證了移動設備在多 自由度運動條件下最大能量傳輸。d.為實現最大功率傳輸，提出感應電能耦合 傳輸系統互感耦合參數的分析與優化方法，為原副邊能量耦合機構設計提供了依 據。

以瀕危寄生中藥肉蓯蓉為切入點，建立規范化栽培技術并大規模 推廣，治理大片沙漠；開發系列產品并產業化，構建全產業鏈瀕危藥用植物開發新模式；帶動民族地區經濟發展和精準扶貧，取得巨大生 態、經濟和社會效益。

面向大尺寸高精度陶瓷及其復合材料復雜形狀結構的成形，基于面曝光技術，開發了專用大尺寸陶瓷增材制造成形裝備及相關工藝。 技術特征 基于面曝光技術的陶瓷預制體成形設備可成形ZrO2、Al2O3陶瓷預制體，利用微透鏡陣列聚焦及光斑微偏移技術，分辨率可提升到37.5μm，結合收縮預測技術，大大提高陶瓷成形精度，成形尺寸達270mm×300mm×450mm，成形相對精度達到±1%，同時配套研發了無缺陷脫脂與燒結工藝，燒結樣件致密度可達97%。

浙江工業大學張文教授團隊正攻關浙江省科技廳關于2019-nCoV應急科研項目，與浙江省疾病預防控制中心合作，幫助解決目前針對新冠肺炎無特效藥的臨床問題。張文教授團隊自2014年H7N9禽流感疫情發生以來，就開始研究流感和冠狀病毒致病機制，以及針對病毒的靶向藥物開發。 張文團隊早在2014年開始，就陸續開展針對SARS-CoV、MERS-CoV、塞卡、埃博拉（CoV）冠狀病毒，以及H7N9甲型流感病毒、某些H1N1亞型甲型流感病毒的抗病毒藥物研發。他們發現，在這些病毒入侵的宿主細胞，有種絲氨酸蛋白酶TMPRSS2（Ⅱ型跨膜絲氨酸蛋白酶（TTSP）），它可能就是我們要找的“魔術剪刀”，換個角度來說，也就是一個極佳的抗病毒藥物靶點。2017年，張文團隊在公開發表的文獻（Biochimie, 2017, 142, 1-10）中，對冠狀病毒侵入宿主細胞進行病毒復制的過程進行了詳細闡述。 SARS-CoV冠狀病毒進入宿主細胞可能通過的兩個途徑：途徑1，冠狀病毒與宿主細胞受體（對2019-nCoV的受體是血管緊張素轉化酶II，ACE2）結合，以內吞的形式進入宿主細胞，形成胞內體，在這過程中刺突蛋白被組織蛋白酶活化。由于胞內體pH值下降致使病毒包膜與胞體內膜的融合，并將病毒遺傳基因RNA釋放到胞漿中，然后進行RNA轉錄、復制和轉錄。新的病毒RNA被轉運至內質網、高爾基體中間部位組裝的地方。在這里由宿主細胞合成的無活性的刺突糖蛋白（spike protein）必須由絲氨酸蛋白酶TMPRSS2剪切為有活性的片段，包裝在病毒上。然后，RNA和結構蛋白組裝并發芽成囊泡；囊泡被轉運到細胞表面并在TMPRSS2幫助下釋放。途徑2，刺突糖蛋白（spike protein）可以在細胞表面在TMPRSS2幫助下被激活，導致病毒膜與宿主細胞質膜融合。TMPRSS2在高爾基體或質膜上，無論是在病毒組裝過程中還是在附著和釋放過程中，都發生了對刺突糖蛋白的剪切，這也確保了新病毒的活性。TMPRSS2激活SARS-CoV會干擾干擾素誘導的跨膜蛋白（IFITMs）對SARS-CoVS的抑制作用，IFITMs是一類干擾素誘導的宿主細胞蛋白，可抑制幾種包膜病毒進入。 所獲得的證據表明，TMPRSS2在SARS-CoV感染中發揮著重要作用。團隊前期研究發現TMPRSS2基因組里有一段序列能特異性地與團隊優選的合成小分子先導化合物作用，下調TMPRSS2基因表達，從而在宿主細胞中能抑制病毒復制、增殖。圖2為團隊篩選的部分小分子化合物。團隊正加快新冠肺炎防治藥物科研攻關的研究進程，爭取在2020年3月-12月在新結構分子和老藥篩選方面有階段性實質成果，為疫情防控阻擊戰貢獻工大力量。

2月21日凌晨，西湖大學周強研究團隊在論文預印本網站BioRxiv再次發文，報道新冠病毒表面S蛋白受體結合結構域與細胞表面受體ACE2全長蛋白（以下簡稱ACE2）的復合物冷凍電鏡結構，揭開了新冠病毒入侵人體細胞的神秘面紗。研究發現，新冠病毒感染人體細胞的關鍵在于冠狀病毒的S蛋白與人體ACE2的結合。準確地說，是S蛋白“劫持”了原本是控制血壓的ACE2，通過與它的結合入侵人體。一個人體細胞的蛋白，怎么會與病毒發生聯系？西湖大學特聘研究員陶亮用了一個形象的比喻：“如果把人體想象成一間房屋，把新冠病毒想象成強盜，那么，ACE2就是這間房屋的‘門把手’；S蛋白抓住了它，病毒從而長驅直入闖進人體細胞。”雖然S蛋白和ACE2是敵我雙方接觸的最前線，但在此次疫情暴發前，科學家們從未看清ACE2的全貌及ACE2與新冠病毒S蛋白的相互作用。兩天前，周強實驗室在世界范圍內率先報道了ACE2的高分辨三維空間結構，這一次，他們進一步解析出ACE2與新冠病毒S蛋白受體結合結構域的復合物結構。