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一步酶法從頭孢菌素 c（CPC） 生產 7－氨基頭孢烷酸（ 7-ACA） 是繼我們研發的兩步酶法工藝成功應用于工1 成果簡介一步酶法從頭孢菌素 c（CPC） 生產 7－氨基頭孢烷酸（ 7-ACA） 是繼我們研發的兩步酶法工藝成功應用于工業生產以后，在生產頭孢菌素類抗生素醫藥中間體技術的又一個突破。與化學法和兩步酶法相比，一步酶法有工藝簡單、環保和轉化率高、產品質量好等優點。該技術采用基因工程技術對 CPC 酰化酶（一步酶法用酶）的基因進行了改造，獲得了能夠高效催化 CPC 到 7-ACA 的突變基因。通過我們自己構建的高效啟動子 HP 以及優化組合的調控表達元件，構建并篩選出了能夠高效、高活性表達一步酶法用酶——CPC 酰化酶的基因工程細胞株。這是國內第一個使得 CPC 酰化酶活性能夠達到工業應用水平的技術。由于采用了高效的表達系統和穩定的質粒，以及組成型表達結構，使得該基因工程菌遺傳特性非常穩定，在發酵制酶的過程中不需要添加任何抗生素和誘導劑就可以實現高效、高活性表達。在高效表達 CPC 酰化酶的基礎上，我們通過在表達基因上同時引入的特殊基因序列，使得蛋白的純化和固定化工藝一步進行。通過自己開發研制的可重復使用的固定化載體，可以使得固定化酶活性達到 60U/g 以上。 采用我們研制的特異性純化介質，可以從菌體破碎液中一步純化和固定化 CPC 酰化酶，酶收率在 90 ％以上，固定化酶活達到 60U/g 以上。固定化酶可以重復使用 20 批以上，純化和固定化用載體可以重復使用。2 技術指標菌 種：基因工程大腸桿菌，卡那抗性，組成型表達。 發酵溫度： 37℃ 培 養 基：普通的大腸桿菌培養基，主要成分有玉米漿等廉價的營養源。 發酵周期： 20 小時 發酵酶活： 3U/ml 以上（ 5 升發酵罐） 特 點：遺傳特性穩定，不需要添加誘導劑和抗生素，工藝簡單。3 合作方式小試技術轉讓或合作進行中試。4 所屬行業領域醫療衛生。業生產以后，在生產頭孢菌素類抗生素醫藥中間體技術的又一個突破。與化學法和兩步酶法相比，一步酶法有工藝簡單、環保和轉化率高、產品質量好等優點。該技術采用基因工程技術對 CPC 酰化酶（一步酶法用酶）的基因進行了改造，獲得了能夠高效催化 CPC 到 7-ACA 的突變基因。通過我們自己構建的高效啟動子 HP 以及優化組合的調控表達元件，構建并篩選出了能夠高效、高活性表達一步酶法用酶——CPC 酰化酶的基因工程細胞株。這是國內第一個使得 CPC 酰化酶活性能夠達到工業應用水平的技術。由于采用了高效的表達系統和穩定的質粒，以及組成型表達結構，使得該基因工程菌遺傳特性非常穩定，在發酵制酶的過程中不需要添加任何抗生素和誘導劑就可以實現高效、高活性表達。在高效表達 CPC 酰化酶的基礎上，我們通過在表達基因上同時引入的特殊基因序列，使得蛋白的純化和固定化工藝一步進行。通過自己開發研制的可重復使用的固定化載體，可以使得固定化酶活性達到 60U/g 以上。 采用我們研制的特異性純化介質，可以從菌體破碎液中一步純化和固定化 CPC 酰化酶，酶收率在 90 ％以上，固定化酶活達到 60U/g 以上。固定化酶可以重復使用 20 批以上，純化和固定化用載體可以重復使用。

一步酶法從頭孢菌素c（ CPC） 生產7－氨基頭孢烷酸（7-ACA） 是繼我們研發的兩步酶法工藝成功應用于工業生產以后，在生產頭孢菌素類抗生素醫藥中間體技術的又一個突破。與化學法和兩步酶法相比，一步酶法有工藝簡單、環保和轉化率高、產品質量好等優點。該技術采用基因工程技術對 CPC 酰化酶（一步酶法用酶）的基因進行了改造，獲得了能夠高效催化 CPC 到 7-ACA 的突變基因。通過我們自己構建的高效啟動子 HP 以及優化組合的調控表達元件，構建并篩選出了能夠高效、高活性表達一步酶法用酶——CPC 酰化酶的基因工程細胞株。這是國內第一個使得 CPC 酰化酶活性能夠達到工業應用水平的技術。由于采用了高效的表達系統和穩定的質粒，以及組成型表達結構，使得該基因工程菌遺傳特性非常穩定，在發酵制酶的過程中不需要添加任何抗生素和誘導劑就可以實現高效、高活性表達。在高效表達 CPC 酰化酶的基礎上，我們通過在表達基因上同時引入的特殊基因序列，使得蛋白的純化和固定化工藝一步進行。通過自己開發研制的可重復使用的固定化載體，可以使得固定化酶活性達到 60U/g 以上。 采用我們研制的特異性純化介質，可以從菌體破碎液中一步純化和固定化 CPC 酰化酶，酶收率在 90 ％以上，固定化酶活達到 60U/g 以上。固定化酶可以重復使用 20 批以上，純化和固定化用載體可以重復使用。

曹睿團隊利用分子內冠醚基團，在鈷咔咯催化中心周圍構筑水簇氫鍵網絡輔助質子轉移，提高了質子轉移效率，從而顯著促進電催化析氫反應。

作為鋰離子電池在儲能領域中的替代品，低成本、高性能的鈉離子電池是大規模儲能的關鍵戰略，正極是其中最關鍵組件之一，層狀氧化物正極由于其組分豐富、結構可控和理論容量高而被深入研究，晶格氧活性的激活有望實現超出層狀正極理論極限的超高容量。

天津大學化工學院單四級桿液相色譜質譜聯用儀采購項目競爭性磋商

鋰離子動力電池在實際工作中需要很高的能量和功率密度，所以需要有些正極材料在高電壓(4V 以上)還能進行鋰離子的嵌入/脫出反應，而在這樣高的電壓下，現有的有機電解液體系不能滿足要求。另外，鋰離子動力電池的電解液還需要能滿足大電流充放電和高溫工作的要求。目前的電解液體系是把 LiPF6為電解質鹽溶解于以環狀碳酸酯[如碳酸乙烯酯(EC)或碳酸丙烯酯(PC)]和直鏈碳酸酯[如碳酸二甲 酯(DMC)或碳酸二乙酯(DEC)]混合溶劑中，不能滿足鋰離子動力電池的上述要求。我們近年來在對正極材料進行表面改性的基礎上，進行了高電壓新電解液體系的研究，可行的解決途徑包括優化有機電解液體系、添加適當添加劑、選擇新型鋰鹽以及使用離子液體等。 該電解液可以提高電解液與高電壓正極的相容性，減少充電過程中電解液在高電壓正極材料表面的分解，并可以在正負極表面形成穩定的 SEI 膜，使得正極材料的充放電容量及循環穩定性顯著提高；而且工藝簡單、易于實施、原料成本低廉、適于工業化生產，應用前景廣闊。

該軟件以航天器機構為對象，集成了研究所在高可靠性、長壽命技術裝備的可靠性分析和優化設計方面研究的最新成果。軟件包含了FMECA/FTA/FRACAS分析、可靠度校驗、機械/機構可靠性優化設計、拓撲可靠性優化設計和多學科可靠性優化設計等功能模塊。 本課題研制了面向全壽命周期的復雜技術裝備可靠性設計自動化平臺—“高可靠長壽命航天器機構可靠性軟件”，集成了本課題中針對我國自主研制的國防技術裝備的可靠性優化設計提出的新方法和新技術，以提高裝備的全壽命周期可靠性為目標。該平臺包括了可靠性仿真分析部分和可靠性優化設計部分。其中，可靠性仿真分析部分包括FMECA/FTA/FRACAS、機械強度/機構可靠性仿真、拓撲優化可靠性仿真和時間域混合仿真四大模塊；可靠性設計部分則包括可靠性定性設計和可靠性定量設計兩大模塊。可靠性仿真分析部分和可靠性優化設計部分在裝備全壽命周期下多種可靠性數據庫資源的支持下與多學科優化設計部分進行各自信息的交互和共享。軟件平臺可以協同三維建模工具（如ProE，Solidworks等），有限元分析工具（如MSC，ANSYS等）和動力學分析工具（如MSC，ADAMS）進行復雜裝備的可靠性分析，可利用平臺的可靠性優化設計和多學科優化設計模塊，或結合iSIGHT多學科優化設計軟件，實現復雜裝備的可靠性優化設計。

該軟件以航天器機構為對象，集成了研究所在高可靠性、長壽命技術裝備的可靠性分析和優化設計方面研究的最新成果。軟件包含了FMECA/FTA/FRACAS分析、可靠度校驗、機械/機構可靠性優化設計、拓撲可靠性優化設計和多學科可靠性優化設計等功能模塊。本課題研制了面向全壽命周期的復雜技術裝備可靠性設計自動化平臺—“高可靠長壽命航天器機構可靠性軟件”，集成了本課題中針對我國自主研制的國防技術裝備的可靠性優化設計提出的新方法和新技術，以提高裝備的全壽命周期可靠性為目標。該平臺包括了可靠性仿真分析部分和可靠性優化設計部分。其中，可靠性仿真分析部分包括FMECA/FTA/FRACAS、機械強度/機構可靠性仿真、拓撲優化可靠性仿真和時間域混合仿真四大模塊；可靠性設計部分則包括可靠性定性設計和可靠性定量設計兩大模塊。可靠性仿真分析部分和可靠性優化設計部分在裝備全壽命周期下多種可靠性數據庫資源的支持下與多學科優化設計部分進行各自信息的交互和共享。軟件平臺可以協同三維建模工具（如ProE，Solidworks等），有限元分析工具（如MSC，ANSYS等）和動力學分析工具（如MSC，ADAMS）進行復雜裝備的可

項目成果/簡介:鋰離子動力電池在實際工作中需要很高的能量和功率密度，所以需要有些正極材料在高電壓(4V 以上)還能進行鋰離子的嵌入/脫出反應，而在這樣高的電壓下，現有的有機電解液體系不能滿足要求。另外，鋰離子動力電池的電解液還需要能滿足大電流充放電和高溫工作的要求。目前的電解液體系是把 LiPF6為電解質鹽溶解于以環狀碳酸酯[如碳酸乙烯酯(EC)或碳酸丙烯酯(PC)]和直鏈碳酸酯[如碳酸二甲 酯(DMC)或碳酸二乙酯(DEC)]混合溶劑中，不能滿足鋰離子動力電池的上述要求。我們近年來在對正極材料進行表面改性的基礎上，進行了高電壓新電解液體系的研究，可行的解決途徑包括優化有機電解液體系、添加適當添加劑、選擇新型鋰鹽以及使用離子液體等。 該電解液可以提高電解液與高電壓正極的相容性，減少充電過程中電解液在高電壓正極材料表面的分解，并可以在正負極表面形成穩定的 SEI 膜，使得正極材料的充放電容量及循環穩定性顯著提高；而且工藝簡單、易于實施、原料成本低廉、適于工業化生產，應用前景廣闊。

項目簡介 目前臨床上抗哮喘用藥主要包括糖皮質激素類藥物與β2受體激動劑（例如鹽酸丙卡特羅（美普清）），但這兩類藥物存在較大的副作用。糖皮質激素類藥物可引起水、鹽、糖、蛋白質及脂肪代謝紊亂；減弱機體抵抗力，阻礙組織修復，延緩組織愈合；抑制兒童生長發育。β2受體激動劑可引起心律失常、肌肉震顫、水鹽代謝紊亂。臨床急需療效確切、副作用小的新藥。 氣道高反應性是指氣管、支氣管本身對各種刺激，包括特異性抗原刺激和非特異性刺激，如物理、化學刺激，呈現過度反應，是支氣管哮喘病人區別于正常人的重要特征。CD38分子表達與分布在氣道平滑肌等。通過CD38分子的酶催化作用生成的環腺苷二磷酸核糖(cyclic adenosine diphosphate ribose, cADPR)來調節細胞內Ca2+的釋放而調節細胞收縮。氣道平滑肌的收縮能力主要依靠于平滑肌細胞內Ca2+的濃度，CD38分子可以調節細胞內Ca2+的濃度進而影響氣道平滑肌的收縮，在哮喘的發病機制中起到非常重要的作用。圖1.T化合物的化學結構   本項目重點研究了兩種小分子CD38抑制劑，其中一種化合物即5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺（T化合物分子式見圖1）治療能夠減輕臭氧攻擊所造成氣道與肺泡病理改變，炎癥反應、氧化損傷及氣道高反應，且無明顯血液毒性與全身性毒副作用。該化合物作為CD38酶抑制劑，可通過抑制Ca2+釋放舒張氣管平滑肌，對癥治療氣道高反應性疾病；我們利用臭氧制作小鼠氣道高反應模型，同時給予該化合物的乳化劑灌胃治療，發現經該化合物治療的小鼠氣道阻力明顯降低（見表1）、動態肺順應性明顯增加、肺病變程度減輕（見圖2）。  應用范圍 流行病學結果表明，中國有大約3000萬哮喘病人。其中，兒童哮喘發病率約1.5%，成人發病率約1.24%。由于哮喘發病率不斷地增高，預計在未來15-20年內患者總人數將增至4億人。T化合物可以有效治療哮喘病人氣道高反應癥狀、副作用小，具有良好的藥物開發前景，我國每年有超過3000萬人出現哮喘發病，假設僅僅5%的病人（150萬）接受5000元的抗哮喘治療，則年銷售額可望達到75億元。 表1 ＊P<0.05 vs 正常對照組   ＃ P<0.05 vs 模型組項目階段 本項目處于臨床前階段。化合物合成路線合理，產率高。適合產業化。我們的研究發現，5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺除了能通過抑制CD38酶活性，擴張氣管平滑肌對癥治療氣道高反應性疾病之外，還具有抗炎、抗氧化作用，未發現明顯毒副作用。   圖2.各組小鼠肺組織病理切片HE染色圖左上，正常對照組；中上，模型組；右上，陽性藥1激素組；左下，陽性藥2美普清組；中下，H化合物組；右下，T化合物組知識產權 已經獲得發明專利授權。合作方式 技術轉讓。