2022年5月23日，北京大學藥學院天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室汪貽廣研究員、張強教授團隊和北京大學系統生物研究所游富平研究員團隊在納米領域頂級期刊NatureNanotechnology在線發表了最新研究成果《細胞焦亡納米調控器用于腫瘤治療》（“Apyroptosisnanotunerforcancertherapy”）。

細胞焦亡（Pyroptosis）是一種新近發現的細胞程序性壞死模式，在病原體感染、動脈粥樣硬化、器官衰竭和腫瘤治療等多種病生理過程中都具有重要作用。研究發現，很多化療藥物和無機納米顆?？梢哉T導不可控的細胞焦亡，導致嚴重的毒副作用和生物安全隱患。因此，迫切需要發展可控的且能特異性誘導腫瘤細胞焦亡的納米藥物用于癌癥治療。納米藥物主要以內吞方式入胞，經歷內吞體成熟過程最終進入溶酶體。近年來，雖然已有不少納米藥物能通過靶向溶酶體誘導不同的程序性細胞死亡，但是內吞體成熟通路的各個階段對納米藥物激活細胞死亡信號通路的影響和調控效應仍未可知。

鑒于此，汪貽廣研究團隊基于課題組發展的pH超敏感（ultra-pH-sensitive,UPS）納米技術平臺，在國際上率先建立了一系列不同pH轉變點（pHt5.0–7.0）的納米藥物（ANPS），能夠對細胞內早期內吞體-晚期內吞體-溶酶體通路進行多達10個階段的劃分，每個階段pH差異僅0.2個單位。通過ANPS納米技術，該團隊將納米藥物（活性氧）精準靶向遞送至特定階段的內吞細胞器，并揭示內吞體成熟過程對ROS應激所誘導的信號通路及細胞殺傷效應的影響。

采用該項技術，汪貽廣研究團隊在國際上首次發現了細胞內吞成熟過程能夠時空操控納米藥物誘導的細胞死亡信號通路及細胞殺傷效應，并系統闡明了早期內吞體靶向的活性氧通過特異性激活內吞體膜上的磷脂酶C信號通路和下游的Caspase3/GSDME信號通路，觸發高效的腫瘤細胞焦亡；而靶向遞送至晚期內吞體和溶酶體階段的活性氧則通過經典的溶酶體膜滲透性增加，引起低效率的細胞凋亡模式。這種通過內吞體成熟過程調控細胞死亡模式和殺傷效應的焦亡納米調控器在10多種腫瘤細胞上具有良好的普適性。相對于晚期內吞體和溶酶體靶向的納米顆粒，早期內吞體靶向的納米粒在體外和體內的抑瘤效果分別能提升40倍和20倍，在多種皮下/原位腫瘤模型上實現了安全高效的腫瘤治療。該項研究為基于細胞焦亡納米藥物的合理設計和內吞體信號通路的精準靶向遞送策略奠定基礎。

汪貽廣、張強和游富平為本文的通訊作者，北京大學藥學院陳斌龍博士（博士后創新人才支持計劃入選者）為論文的第一作者，北京大學藥學院天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室為第一單位。該工作得到國家重點研發計劃項目、國家自然科學基金以及北京市自然科學基金項目的資助。