全球約10%的人患有慢性便秘。慢性便秘多為功能性便秘，其中約三分之一的患者對現有治療方法效果差，且反復發作，表現為頑固性便秘，常見并發癥有其它腸道疾病、腸癌、心腦血管病、精神疾病等。大腸手術切除是治療嚴重的頑固性功能性便秘（IFC）唯一方法。IFC的發病機制一直不清楚，如何預防和治療IFC是世界性難題。

南京大學醫學院朱敏生教授和陳鑫副研究員提出猜想，認為頑固性便秘可能是某種細菌感染并定植大腸粘膜導致的。為證實該猜測，團隊與南京大學醫學院金陵醫院姜軍、李寧、汪芳裕主任醫師團隊合作，對患者腸粘膜菌進行了規模化功能篩選。通過近十年的努力，終于成功分離出頑固性便秘的致病菌，并命名為Shigella sp PIB。該菌是志賀氏菌的新亞型，含鞭毛和豐富菌毛，可長期定殖于大腸粘膜；還能分泌一種長鏈不飽和脂肪酸，直接抑制腸道節律性收縮、降低腸動力；小鼠口腔攝入PIB細菌可引起小鼠頑固性便秘，其便秘表型與人類慢性便秘高度相似。PIB菌完全符合IFC致病菌的特征，其致病機制如圖1所示。

圖1.PIB菌經口腔進入機體，定植于結腸粘膜，產生二十二碳五烯酸（DPA）抑制結腸蠕動，最終導致頑固性功能性便秘。

人體腸道內有1200多種細菌，數量有幾十萬億個，如何從巨量的細菌中將PIB菌檢測出來？是研究者面臨的一個難題，也是能否轉化為臨床應用的關鍵。研究人員通過全基因組測序、特征序列和突變序列篩選，從數百種候選序列中成功建立了高特異、高敏感的PIB菌核酸PCR檢測方法（可檢測低至單個PIB菌）。研究人員進一步建立了高效的糞長鏈不飽和脂肪酸DPA的檢測方法，作為PCR檢測方法的重要補充。利用以上檢測方法，檢測了68例臨床確診的頑固性便秘患者，發現75%患者為PIB陽性或DPA陽性，而180例正常人或非頑固性便秘患者均為檢測陰性。這一結果說明：如果PIB或DPA檢測呈陽性，表明是頑固性便秘患者，必須進行醫學治療。利用上述高靈敏檢測方法，在可疑患者甚至人群中篩查頑固性便秘患者，具有重要的臨床診療意義。

現有數據表明，PIB對大部分抗生素都不敏感，因此缺乏抗生素治療手段。團隊成員獨辟蹊徑成功從環境樣本中篩選獲得三種PIB特異性噬菌體。該噬菌體不但在體外可以高效、特異性地殺滅PIB菌，在體內亦可殺滅該菌并完全治愈小鼠頑固性便秘（圖2）。因此噬菌體藥物可能是治療該類頑固性便秘的特效藥物。

圖2. PIB特異性噬菌體完全清除PIB細菌。

該研究結果于2022年5月26日在線發表在國際醫學權威雜志《臨床研究雜志》（the Journal of Clinical Investigation）上。論文第一作者為陳鑫副研究員、邱田恬和王燁博士研究生。論文的通訊作者為南京大學醫學院朱敏生教授、張雪娜副研究員及金陵醫院的姜軍主任醫師，其他合作單位還有陜西安寧云生公司（陳遠鑫先生）、南京師范大學（陳華群教授）、云南大學（張建教授）。

原文鏈接：https://www.jci.org/articles/view/150097